Производство и контроль процесса

В правилах GMP США вопросы, связанные с производством и контролем за технологическими процессами, изложены в подглаве F (Subpart F) [7], включающей §§ 211.100, 211.101, 211.103, 211.105, 211.110, 211.111, 211.113 и 211.115. Содержание подглавы F представлены в табл.21. Положение § 211.100 устанавливает требования к процедурам, связанным с контролем производства и процессов, включая рекомендации к документации и действиям при обнаружении отклонений. В § 211.101 указаны требования к загрузке компонентов. В § 211.103 описываются требования к определению выхода продукта. В § 211.205 приводется требования к идентификации производственного оборудования, такого как контейнеры, технологические линии и основного оборудования, используемого в производственном процессе. В § 211.110 устанавливаются требования к контролю в процессе производства, включая тестирование и одобрение обработываемых материалов, и распоряжение отбракованными обработываемыми материалами. Правила, представленные в § 211.111, содержат требования к временным ограничениям в производстве, включая деиствия при отклонениях, превышающих устанавленные предельные значения. В § 211.113 описывается контроль микробиологических загрязнений. В § 211.115 устанавливаются требования к переработке производственных серий, не соответствующих стандартам и спецификациям

Таблица 21

Содержание подглавы F главы 211 правил GMP США, относящихся производству и контролю процессов

Соответствия в GMP ЕC. В Правилах GMP ЕС [15] вопросы, относящиеся к производству и контролю технологических процессов главным образом сообщаются в главе 5 (Chapter 5) (производство) частично в главе 3 (недвижимость и оборудование), 4 (документация) и 6 (контроль качества). Нормативы, соответствующие § 211.100, представлены в разделе (Subchapter) 5.2, 5.15 и 5.22 – 5.24. В разделе 5.15 установлены требования к действиям при отклонении от инструкций или процедур. Нормативы, соответствующие § 211.101 изложены в разделах 5.28–5.34, устанавливающий требования к загрузке компонентов. Нормативы, соответствующие § 211.103, представлены в разделах 5.8 и 5.39, устанавливающих требования к определению выхода, выключая действия при отклонениях от ожидаемого выхода. Нормативы, соответствующие § 211.105, приведены в разделах 3.42 и 5.12, устанавливающих требования идентификаций трубопроводов, контейнеров, оборудования и помещений, используемых для производства лекарственных продуктов. Нормативы, соответствующие § 211.110, изложены в разделах 3.17, 4.10, 4.12, 5.38, 5.61 и 6.18. Требования к контролю в процессе производства представлены в разделах 3.17, 5.38 и 6.18. Разделы 4.10 и 4.12 устанавливают требования к спецификациям материалов в процессе обработки (полупродуктов), а раздел 5.61 – к обращению с отбракованными материалами. Правила GMP ЕС не содержат отдельных указаны по тестированию и одобрению материалов в процессе обработки. Общие указание по отбору проб и тестированию даны в разделах 6.11 – 6.22. Нормативы, соответствующие § 211.111, описывающие ограничение времени в ходе производственного процесса, представлены в главе 4.15. Нормативы, соответствующие § 211.113, освещены в разделе 5.10 и Приложении 1; они относится к контролю микробиологических загрязнений. Нормативы, соответствующие § 211.115, изложены в разделах 5.62 и 5.64 устанавливающих требования к переработке отбракованных производственных серий.

Соответствия в Руководстве ВОЗ по GMP. В Руководстве ВОЗ по GMP [36] вопросы, связанные с контролем производства и технологических процессов, изложены в главах 13 (оборудование), 14 (материалы), 15 (документация), 16 (надлежащая производственная практика) и 17 (надлежащая практика при контроле качества). Нормативы, соответствующие § 211.100 содержатся в разделах 16.1 – 16.3. Разделы 16.1 и 16.2 устанавливают требования к производственным операциям, а раздел 16.3 – к действиям при отклонении от инструкций или процедур. Нормативы, соответствующие § 211.101, приведены в разделах 14.12 – 14.18, устанавливающих требования к загрузке компонентов. Нормативы, соответствующие § 211.103, определены в разделах 16.4 и 16.20, устанавливающих требования у определению выходов, включая действия при отклонениях от ожидаемого выхода. Нормативы, соответствующие § 211.105, представлены в разделах 13.3, 13.4 и 16.6 устанавливающих требования к идентификации трубопроводов, контейнеров, оборудования и производственных помещений. Нормативы, соответствующие § 211.110, изложены в разделах 14.28, 15.20, 16.9, 16.16 и 17.8. В разделах 16.9, 16.16 и 17.8 описаны требования к контролю в процессе производства, а раздел 15.20 – к спецификациям материалов в процессе обработки (полупродуктам). Требования к обращению с отбракованными материалами изложены в разделе 14.28. Нормативы, соответствующие § 211.111, относящиеся к ограничениям времени производственных процессов, освещены в главе 15.23. Нормативы, соответствующие § 211.113 представлены в разделах 16.10 – 16.14 и в Приложении 6 TRS 902 ВОЗ [40]. Разделы 16.10 – 16.14 охватывают общие требования к предотвращению перекрестного загрязнения и бактериального загрязнения в процессе производства, а Приложение 6 - общие рекомендации по производству стерильных лекарственных продуктов. Нормативы, соответствующие § 211.115, содержатся в разделах 14.29, 14.31 и 15.40, устанавливающих требования к переработке отбракованных производственных серий.

Одним из важных аспектов правил GMP является контроль качества в ходе про­изводства, для обеспечения отсутствия в продукте нежелательных микроорганизмов. Правила GMP [1] требуют, чтобы персонал, участвующий в производстве лекар­ственного средства был одет в защитную одежду, закрывающую голову, лицо и руки (целиком Верхние конечности) для защиты производимого лекарственного средства от контаминации (глава 211, пункт 211.28(a)). В отношении проектирования пото­ков компонентов, первичной упаковки и укупорочных средств, этикетировочных материалов, полупродуктов и лекарственных продуктов в правилах также установ­лено требование, которое должно предупреждать контаминацию (211.42 (b).

Предупреждение контаминации также включает выделение изолированных или особых зон или других подобных контрольных систем для технологических опера­ций, которые необходимы для предупреждения контаминации (211. 42(c). Для адек­ватного контроля за микроорганизмами требуется соответствующее оборудование (211.46(b) Надлежащие вытяжные системы или другие системы, обеспечивающие требуемый контроль контаминантов, необходимы в местах, где может произойти контаминация воздуха в ходе технологического процесса (211.46(c).Вода и пользуется во многих стадиях фармацевтических производственных процессов. Правила GMP (211.48(a) требуют, чтобы поступающая на производ­ство водопроводной вода соответствовала правилам по первичной питьевой воде Федерального управления США по охране окружающей среды.

( ЕРА, Environmental Protection Agency) (QFR, том 40, глава 141), в которых установлено проведение ми­кробиологического контроля водопроводной воды. Правилами GMP требуется раз­работка и выполнение письменных процедур по предупреждению контаминации оборудования, компонентов, первичной упаковки и укупорочных средств, упако­вочных и этикетировочных материалов или лекарственных продуктов (CFR, том 21, пункт 211). Очистка и техническое обслуживание оборудования также необ­ходимы для предупреждения контаминации (CFR, том 21, пункт 211.67(a)). С ком­понентами препарата, первичной упаковкой и укупорочными средствами следует обращаться и хранил, их таким образом, чтобы предупредить контаминацию (CFR, том 21, пункт 211.80(b)). Также правилами GMP требуется проведение испытаний и выдача разрешения на использование в соответствии с пунктом 211.84(d)(6) тома 21 CFR, в котором установлено, что каждая партия (серия) компонента, первичной- упаковки или укупорочных средств, которые могут подвергаться микробной конта­минации, нежелательной исходя из их предназначения, подлежит испытаниям на микробиологическую чистоту. Должны быть разработаны и выполняться соответ­ствующие письменные процедуры по предупреждению присутствия нежелательных микроорганизмов лекарственных средствах, к которым не применяется требование стерильности (СFR, том 21, пункт 211.113(a). В пункте 211.165(b) тома 21 CFR правилами СЛ/Рустановлено требование по проведению надлежащих лабораторных испытаний каждой, при необходимости, серии лекарственного продукта, если установлено требование отсутствия желательных микроорганизмов.

ЛИТЕРАТУРА

Основная:

1. Промышленная технология лекарств в 2-х томах под ред. Проф. В.И. Чуешова. - Харьков: Издательство НФАУ. МТК-Книга. 2012.
2. Shayne cox Gad. Pharmaceutical manufacturing handbook. Regulations and Quality.Производство лекарственных средств. Контроль качества и регулирование. Willey-interscience publication. 2013. - 959 с.

Дополнительная:

1. Кодекс Республики Казахстано здоровье народа и системе здравоохранения (с изменениями и дополнениями по состоянию на 19.05.2015 г.)
2. Береговых В.В., Мешковский А.П.. Нормирование фармацевтического производства. М.: ИИА Ремедиум, 2001. -527 с.
3. И.Г. Левашова, А.Н. Мурашко, Ю.В. Пожпружников. Надлежащие практики в фармации. - Киев: Морион. 2006. - 253 с.
4. Государственная фармакопея Республики Казахстан. Т. 1. – Алматы: Изд. дом «Жибек жолы», 2008. –592 с.
5. Государственная фармакопея Республики Казахстан. Т. 2. – Алматы: Изд. дом «Жибек жолы», 2009. – 804 с.
6. Государственная фармакопея Республики Казахстан. Т. 3. – Алматы: Изд. дом «Жибек жолы», 2014. – 872 с.
7. Лоскутова Е.Е. Управление и экономика фармации, фармацевтическая деятельность. Организация и регулирование. – Москва: ACADEMA, 2005.
8. Багирова В.Л. Управление и экономика фармации. – Москва: Медицина, 2004.
9. Мнужко З.Н., Н.М. Дихтярева. Менеджмент и маркетинг в фармации. – Харьков: НФаУ «Золотые страницы», часть 1 и 2.
10. Закон Республики Казахстан от 16 мая 2014 года № 202-V ЗРК «О разрешениях и уведомлениях»
11. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 19 ноября 2009 года № 742 «Об утверждении Правил проведения инспектирования в сфере обращения лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники (с изменениями на 27 мая 2015 года).
12. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 18 ноября 2009 года № 735 «Об утверждении Правил государственной регистрации, перерегистрации и внесения изменений в регистрационное досье лекарственного средства, изделий медицинского назначения и медицинской техники» (с изменениями на 26 июня 2015)
13. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 18 ноября 2009 года № 736 «Об утверждении Правил проведения экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» (с изменениями на 26 июня 2015)
14. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 19 ноября 2009 года № 754 «Правила составления, согласования и экспертизы нормативно-технического документа по контролю за качеством и безопасностью лекарственных средств»
15. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 16 апреля 2015 года № 227. Об утверждении Правил маркировки лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
16. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 29 мая 2015 года № 414. «Об утверждении Правил составления и оформления инструкции по медицинскому применению лекарственных средств и изделий медицинского назначения»
17. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 26 ноября 2014 года № 269 «Об утверждении Правил проведения оценки безопасности и качества лекарственных средств и изделий медицинского назначения, зарегистрированных в Республике Казахстан»
18. Закон Республики Казахстан от 9 ноября 2004 года N 603 О техническом регулировании (с изменениями на 01.01.2015 г.)
19. Постановление Правительства Республики Казахстан от 12 октября 2009 года № 1559
    Об утверждении Правил аккредитации в области здравоохранения (с изменениями по состоянию на 17.04.2014 г.)
20. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 27 мая 2015 года № 392. «Об утверждении надлежащих фармацевтических практик»
21. Производство лекарственных средств. Надлежащая производственная практика. Основные положения СТ РК 1617-2006.
22. Надлежащая дистрибьюторская практика. Основные положения СТ РК 1614-2006.
23. Надлежащая аптечная практика. Основные положения СТ РК 1615-2006.
24. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 27 февраля 2015 года № 105.О некоторых вопросах выдачи разрешения на рекламу №737 от 18.11.2009 г. Об утверждении Правил осуществления рекламы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
25. Приказ и.о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 6 ноября 2009 года № 660 Об утверждении Правил проведения аттестации в области здравоохранения
26. Приказ Министра национальной экономики Республики Казахстан от 19 марта 2015 года № 232. Об утверждении Санитарных правил " Санитарно-эпидемиологические требования к объектам в сфере обращения лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники"
27. Закон Республики Казахстан от 10 июля 1998 года № 279-I О наркотических средствах, психотропных веществах, прекурсорах и мерах противодействия их незаконному обороту и злоупотреблению ими (с изменениями и дополнениями по состоянию на 01.01.2015 г.)
28. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 10 марта 2015 года № 127. Об утверждении Правил аккредитации в области здравоохранения
29. Приказ и.о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 9 октября 2009 года № 515 Об утверждении Правил аттестации специалистов с медицинским образованием для осуществления реализации лекарственных средств, изделий медицинского назначения в отдаленных от районного центра населенных пунктах через аптечные пункты в организациях здравоохранения, оказывающих первичную медико-санитарную, консультативно-диагностическую помощь, и передвижные аптечные пункты, в случае отсутствия специалиста с фармацевтическим образованием (с изменениями и дополнениями от 22.09.2011 г.)
30. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 24 ноября 2009 года № 774 «Об утверждении Номенклатуры медицинских и фармацевтических специальностей»
31. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 24 ноября 2009 года № 775 Об утверждении Номенклатуры должностей работников здравоохранения (с изменениями по состоянию на 19.03.2014 г.)
32. Программа развития фармацевтической промышленности Республики Казахстан на 2010-2014 годы. Астана, 2010.
33. Стратегический план Министерства здравоохранения Республики Казахстан на 2010-2014 годы. Утвержден постановлением Правительства Республики Казахстан от 10 февраля 2010 года № 81.

КОНТРОЛЬ ПО ТЕСТАМ

Вариант 1

1. Правила GMP не регламентируют:
A. фармацевтическую терминологию
B. требования к биологической доступности препарата +
C.требования к зданиям и помещениям фармпроизводства
D. требования к персоналу
E. необходимость валидации

2. Промышленное производство лекарственных препаратов нормируется:
A. требованиями ВОЗ
B. технологическим регламентом +
C. рецептом
D. инструкцией
E. лицензией

3. Международный стандарт, который должен быть внедрен на предприятиях фармацевтической промышленности РК до конца 2014 года:
A. GLP
B. GPP
C. GDP
D. GMP+
E. GСP

4. Надлежащая производственная практика – это:
A. GPP
B. GСP
C. GMP+
D. GDP
E. GLP

5. Сборником обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств, является...

A. справочник фармацевта

B. приказ МЗ по контролю качества лекарственных средств

C. ГОСТ

D. ГФ+

E. GMP

Вариант 2

1. Комплекс требований, гарантирующих идентичность и стабильность производства, контроля качества ЛС с целью обеспечения их безопасности, эффективности, качества и соответствия требованиям регистрационного досье, это

А. Надлежащая производственная практика+

В. Надлежащая дистрибьюторская практика

С. ГФ РК

D. Надлежащая инженерная практика

E. Надлежащая фармакопейная практика

2. Лекарственное средство в определенной лекарственной форме:

А. лекарственный препарат +

В. лекарственная субстанция

С.активный фармацевтический ингредиент

D.вспомогательное вещество

E.балк-продукт

3. Валидация (validation) – документальное оформление:

+А. действия, дающего высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, метод или система будут постоянно приводить в результатам, соответствующим заранее установленным критериям приемлемости

B. отчета о проделанной работе

C. плана работы по проведению исследований

D. определения срока хранения

E. установления условий хранения

4. Продукция, произведенная в соответствии с GMP: (2)

A. производится в отдельном здании, принадлежащем медицинской организации

B. реализовывается без государственной регистрации

C. постоянно изготавливается и контролируется по стандартам качества+

D. находится под постоянным контролем уполномоченного органа

E. производится в соответствии с требованиями регистрационного досье или спецификаций на данную продукцию+

5. Согласно GMP США к готовой лекарственной продукции относятся: (4)

A. таблетки+

B. лекарственное сырье

C. ЛФ для использования в качестве плацебо+

D. растворы+

E. капсулы+

Вариант 3

1. Субъект, осуществляющий любую из стадий производства ЛС и несущие ответственность за безопасность, эффективность и качество готовой продукции на всех этапах ее продвижения:

А. организация-производитель ЛС+

B.организация-распределитель ЛС

C. аптечная организация

D. научно-исследовательская организация по разработке

E. испытательная лаборатория

2. Лекарственный препарат – это лекарственное средство:

A. по определенной цене

+B. определенной лекарственной формы

C. по определенной стоимости

D. в определенной упаковке

E. в определенной расфасовке

3. Для внедрения GMP необходимо: (4)

A. обученный персонал необходимой квалификации+

B. соответствующие помещения и площади +

C. необходимое оборудование и правильное его обслуживание+

D. соответствующие вещества, первичные упаковки и этикетки +

E. очистка помещения

4. Наиболее критические производственные ошибки (2)

A. поточность процесса

B. перекрестная контаминация+

C. смешивание и/или перепутывание готовых продуктов+

D. неправильный подбор оборудования

E. ошибки при проектировании

5. Стандарт GMP предназначен для:

+A. построения систем качества на предприятиях, которые производят лекарственные средства

B. построения систем для продажи лекарственных средств

C. построения систем качества для разработки новых лекарственных средств

D. построения систем качества для исследования лекарственных средств

E. построения систем качества для контроля качества лекарственных средств

Вариант 4

1. Совокупность правил, определяющих требования к качеству, безопасности, условиям производства, применения, методам испытаний, транспортировке и хранению ИМН и МТ это:

А. заявительный документ

B. регистрационное досье

+C. нормативный документ

D. отчет

E. расходный ордер

2. Что включает в себя понятия стандарт GMP (надлежащая производственная практика)

A. + это свод правил по организации производства и контроля качества лекарственных средств медицинского назначения.

B. это технологический регламент

C. это производственный регламент

D.это сборник фамакопейных статей

E. это описания технологического процесса.

3. Готовая продукция – это:

A. лекарственная форма без упаковки

B. лекарственная форма без инструкции

C. лекарственная форма из растительного сырья

D.+ продукция, прошедщая все стадии технологического процесса, включая упаковку и маркировку

E. лекарственная форма, придаваемая лекарственному средству

4. Производство лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники в РК – это фармацевтическая деятельность, включающая:

A. платные медицинские услуги

B. рекламу лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники среди населения

C. технологический процесс производства+

D. санитарно-эпидемиологическую экспертизу

E. внутриаптечный контроль лекарственных средств

5. Рациональное размещение оборудования позволяет: (4)

A. соблюдать правила пожарной безопасности+

B. соблюдать нормы и правила техники безопасности+

C. улучшить моральный климат

D. повысить трудоспособность+

E. повысить безопасность труда+