Тема № 3: разработка химической, фармацевтической и биологической документации при создании фармацевтического продукта. 1 страница

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ

Сформировать у студентов умения и практические навыки по вопросам документации при создании фармацевтического продукта

ЗАДАЧИ ОБУЧЕНИЯ

Сформировать умения студентов по:

· информации, содержащейся в химической, фармацевтической и биологической документации

· блоку информации об активном(-ых) веществе(-ах)

· блоку информации о готовом лекарственном средстве

ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ

1.Информация об исходных материалах и сырье, используемых при производстве действующего вещества

2. Информация об исходных материалах и сырье, используемых при производстве готового лекарственного средства

3. Что относится к исходным материалам ЛС?

4. ЛС биологического происхождения.

5. Порядок описания методик при производстве и контроле ЛС

6. Процесс производства активного вещества.

ФОРМА ПРОВЕДЕНИЯ

Работа в малых группах. Работа в парах. Обсуждение с преподавателем вопросов темы занятия, дискуссия, тестирование.

РАЗДАТОЧНЫЙ МАТЕРИАЛ

Основные данные

1) Химические, фармацевтические и биологические данные, которые необходимо представлять, должны включать для активного(-ых)вещества(-в) и готового лекарственного средства всю информацию о: разработке, производственном процессе, характеристиках и свойствах, процедуре и требованиях контроля качества, стабильности, а также описание состава и оформление готового лекарственного средства.

2) Необходимо представить два основных блока информации: об активном(-ых) веществе(-ах) и готовом лекарственном средстве соответственно.

3) В этом модуле дополнительно должна быть представлена подробная информация об исходных материалах и сырье, используемых при производстве активного(-ых)вещества(-в) и вспомогательных веществ, которые входят в состав готового лекарственного средства.

4) Все методики и методы тестирования, использованные при производстве и контроле активного(-ых) вещества(-в)и готового лекарственного средства, следует излагать точно и детально, чтобы можно было воспроизвести их при проведении контрольного тестирования, по требованию экспертного органа. Все методы тестирования должны соответствовать современному научному уровню, а также должны быть валидированы. Следует представлять результаты по валидации. Если используются методы тестирования, включенные в Европейскую фармакопею, то это изложение необходимо заменить соответствующей ссылкой на монографию(-и) и общий(-ие) раздел(-ы).

5) Для всех веществ, лекарственных средств и лекарственных форм, указанных в монографиях Европейской фармакопеи, необходимо делать ссылку на фармакопеи.

6) Однако, если исходное вещество, отмеченное в Европейской фармакопее, получают способом, при котором возникают примеси, которые не контролируются по монографии фармакопеи, то необходимо указать эти примеси и их допустимые максимальные границы, а также представить соответствующую методику их определения. В случае, если спецификация, включенная в монографию Европейской фармакопеи, является недостаточной для обеспечения качества вещества, экспертный орган потребует от владельца регистрационного свидетельства представить более подробную спецификацию. Экспертный орган должен проинформировать об этом органы, ответственные за данную фармакопею. Кроме того, владелец регистрационного свидетельства должен представить органам, которые несут ответственность за вышеупомянутую фармакопею, подробную информацию о предполагаемом неполном объеме данных и применении дополнительных спецификаций.

7) Если методы анализа включены в Европейскую фармакопею, то нет необходимости приводить их полное изложение, достаточно в каждом разделе, в котором планировалось изложение данного метода, делать соответствующую ссылку на монографию(-и) и общий(-е) раздел(-ы).

8) Если исходные материалы и сырье, активное(ые) или вспомогательное(ые) вещество(а) не описаны в Европейской фармакопее, в таких случаях заявитель должен представить копию монографии вместе с валидированными аналитическими методиками, описанными в монографии.

9) Если активное вещество и/или вспомогательное(-ые) вещество(-а) и исходный/ые материал/ы описаны в монографии Европейской фармакопеи, заявитель может представить сертификат соответствия, который выдается Европейским директоратом по вопросам качества лекарственных средств [European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM)], в соответствующем разделе этого модуля. Считается, что сертификаты соответствия монографии Европейской фармакопеи замещают существенные данные в соответствующих разделах, отмеченных в этом модуле. Производитель вещества должен подтвердить в письменном виде заявителю, что производственный процесс не изменялся со времени выдачи сертификата соответствия Европейским директоратом по вопросам качества лекарственных средств EDQM.

10) Для хорошо изученного активного вещества производитель активного вещества или заявитель могут представить материалы по:

а) подробному описанию производственного процесса;

b) контролю качества в процессе производства;

c) валидации процесса в виде отдельного документа, переданного непосредственно Агентству по лекарствам производителем активного вещества, в виде мастер-файла на активное вещество active [Active Substance Master File (ASMF)].

11) Однако в таком случае производитель активного вещества должен представить заявителю готового лекарственного средства все данные, которые могут позже понадобиться последнему при принятии ответственности за лекарственное средство. Производитель должен представить заявителю письменное подтверждение, что он гарантирует соответствие между сериями (партиями), а также что он не будет вносить изменения в производственный процесс или спецификацию, не проинформировав об этом заявителя. Документы и подробную информацию, которые сопровождают заявление на внесение такого изменения, необходимо подавать в Агентство по лекарствам; эти документы и данные также представляются заявителю в тех разделах, где они касаются открытой части мастер-файла на активное вещество.

12) Необходимо описать особые меры пресечения передачи губчатой энцефалопатии животных (сырье, полученное от жвачных животных): на каждой стадии производственного процесса заявитель должен продемонстрировать соответствие использованных материалов Ветеринарно-санитарным нормам об установлении правил по контролю и надзору за передающимися губкообразными энцефалопатиями. Подтвердить соответствие, ссылаясь на вышеуказанные нормы, можно, или представив сертификат соответствия конкретной монографии Европейской фармакопеи, который выдан Европейским директоратом по вопросам качества лекарственных средств (EDQM), или путем представления научных данных для обоснования этого соответствия.
13) Следует представить информацию об оценке риска потенциального заражения посторонними агентами независимо от того, имеют они вирусное происхождение или нет, согласно требованиям, изложенным в специальных руководствах, а также в общих монографиях и общих разделах Европейской фармакопеи.

14) В определенном объеме необходимо описать специальные приборы и оборудование, которые могут применяться на любой стадии производственного процесса и этапе контроля лекарственного средства.

15) По возможности и при необходимости необходимо предусмотреть маркировку относительно устройств для введения лекарственных средств, регламентированную национальным законодательством для изделий медицинского назначения.

23. Активное(-ые) вещество(-а) (Общая информация и информация об исходных материалах)
1) Представляется информация о названии активного вещества, включая международное непатентованное название (МНН), при наличии - фармакопейное название, отмеченное в Европейской фармакопее, и химическое название.

а) Представляется структурная формула, включая относительную и абсолютную стереохимию, молекулярная формула и относительная молекулярная масса. Для биологических лекарственных средств при необходимости необходимо представить схематическую последовательность аминокислот и относительную молекулярную массу.

Для биологических лекарственных средств необходимо представить перечень физическо-химических и других свойств активного вещества, включая биологическую активность.

2) В контексте данных норм и протоколов исходными материалами считают все материалы, из которых производится или экстрагируется активное вещество.

а) Для лекарственных средств биологического происхождения исходными материалами считают любое вещество биологического происхождения, а именно микроорганизмы, органы и ткани животного или растительного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь или плазму) человеческого или животного происхождения, биотехнологические клеточные компоненты (рекомбинантные или нерекомбинантные субстраты клетки, включая первичные клетки).
Лекарственное средство биологического происхождения - это средство, активное вещество которого является биологическим веществом. Биологическое вещество - это вещество, которое производится или экстрагируется из биологического источника и для описания и определения качества которого необходимо представлять комбинацию физическо-химических и биологических методов анализа вместе с описанием процесса производства и его контроля. Биологическими лекарственными средствами считают: иммунологические лекарственные средства и лекарственные средства, которые являются производными крови и плазмы человека; лекарственные средства, которые получены с помощью следующих биотехнологических методов:

- технологии рекомбинантной ДНК;

- контролируемой экспрессии генов, которые кодируют биологически активные белки прокариотов и эукариотов, в том числе трансформируемых клеток животных; методов получения гибридов и моноклональных антител лекарственных средств для сложного лечения и тому подобное, как они определены в главе IV данных норм и протоколах.

Любые другие вещества, используемые для производства или экстрагирования активного(-ых) вещества(-в), но из которых это активное вещество непосредственно не получают, а именно: реагенты, питательные среды, сыворотка зародыша эмбриона, добавки и буферы, которые применяются в хроматографии и тому подобное, считают исходными материалами.

24. Процесс производства активного вещества/активных веществ:

1) Заявитель обязан представить описание производственного процесса активного вещества. Для адекватного описания процесса производства и его контроля нужную информацию необходимо подать в соответствии с установленными требованиями Агентства по лекарствам/EMEA.
2) Все материалы, необходимые для производства активного(-ых) вещества(-в), нужно перечислять с указанием стадии производства, на которой используется каждый материал. Необходимо представить информацию о качестве и контроле этих материалов. А также необходимо представить информацию, которая доказывает, что все материалы соответствуют требованиям относительно их запланированного использования.

а) Необходимо перечислить исходные материалы (сырье), а также привести показатели их качества и методы контроля.

b) Необходимо представить название, адрес и указать обязанности каждого производителя, включая контрактные компании, а также информацию о каждом из запланированных производственных участков или лабораторий, вовлеченных в производство и тестирование.

3) Для лекарственных средств биологического происхождения установлены также следующие дополнительные требования.

а) Необходимо представить описание и документальное подтверждение происхождения и истории исходных материалов.

b) Относительно особых специфических мероприятий по предотвращению передачи губчатой энцефалопатии заявитель должен подтвердить, что активное вещество соответствует требованиям.
c) При использовании банков клеток представляются доказательства того, что характеристики клеток остались неизменными при том количестве пассажей, которые используются для производства, а также на протяжении следующего периода.

d) Посевные материалы, банки клеток, пулы сывороток или плазмы и другие материалы биологического происхождения всегда при необходимости исходные вещества, из которых они получены, испытываются на наличие посторонних агентов.

e) Если присутствие потенциально патогенных посторонних агентов избежать невозможно, то исходное вещество необходимо использовать только в том случае, когда при последующей обработке будет обеспечиваться удаление и/или инактивация данных посторонних агентов, и это должно быть доказано валидацией.

f) По возможности производство вакцин должно быть основано на системе посевных и на банки клеток стабилизированных. Для бактериальных и вирусных вакцин характеристика инфекционного агента должна быть продемонстрирована на семенах, кроме того, для живых вакцин, стабильность характеристик ослабления должна быть продемонстрирована на семенах, если такое доказательство не является достаточным. Характеристики ослабления должны быть продемонстрированы на стадии производства.

g) Для лекарственных средств, полученных из крови или плазмы человека, в соответствии с положениями, изложенными в части III настоящих норм и протоколов, необходимо описать и документально подтвердить происхождение, критерии и методы отбора, транспортировки и хранения исходных материалов.

h) Необходимо описать производственные помещения и оборудование.

4) В соответствующем порядке необходимо представить информацию о методах контроля и критериях приемлемости на каждой критической стадии, информации о качестве и контроле промежуточных продуктов, а также о стадиях процесса валидации и/или его анализе.

5) Если присутствие потенциально патогенных посторонних агентов избежать невозможно, то исходные вещества необходимо использовать только в тех случаях, когда следующая обработка обеспечивает их удаление и/или инактивацию, и это должно пройти процесс валидации в разделе, который относится к оценке вирусной безопасности.

i) Необходимо представить для активного вещества описание и обсуждение существенных изменений, внесенных в производственный процесс во время разработки, и/или замены производственного участка.

25. Описание характеристик активного вещества/активных веществ

1) Необходимо представить данные относительно структуры и других характеристик активного вещества/активных веществ.

2) Следует подтвердить структуру активного вещества/активных веществ, основываясь на любых физико-химических, и/или иммунохимических, и/или биологических методах, а также представить информацию о примесях.

26. Контроль активного вещества/активных веществ

1) Необходимо представить подробную информацию о спецификациях, используемых для последующего выборочного контроля активного вещества/активных веществ, обосновывая выбор этих спецификаций, методов анализа и их валидации.

2) Необходимо представить результаты контроля отдельных серий, изготовленных на этапе разработки.
27. Стандартные образцы и вещества

1) Необходимо определить и обстоятельно описать стандартные препараты и стандартные образцы. При возможности необходимо применять химические стандартные образцы и биологические стандартные препараты, описанные в Европейской фармакопее.

28. Система упаковки/укупорка активного вещества/активных веществ

1) Необходимо представить описание контейнера и системы упаковки/укупорки и спецификации ее компонентов.

29. Стабильность активного вещества/активных веществ

1) Необходимо представить краткие сведения о типе проведенных исследований, использованные протоколы и полученные во время исследований результаты.

2) Необходимо представить оформленные в соответствующем формате подробные результаты исследования стабильности, включая сведения об аналитических методиках, которые используются для получения данных, и валидацию этих методик.

3) Необходимо представить протокол об исследовании стабильности в пострегистрационный период и гарантии заявителя относительно проведения этих исследований.

30. Готовое лекарственное средство. Описание и состав лекарственного средства

1) Необходимо представить описание готового лекарственного средства и его состава.

2) Информация должна охватывать описание лекарственной формы и состава с перечнем всех компонентов готового лекарственного средства, их количеств в пересчете на единицу дозы, функции компонентов лекарственного средства:

а) активное(ые) вещество(-в);

b) вспомогательное(-ые) вещество(-а), независимо от его (их) происхождения или количества, включая красители, консерванты, модификаторы, стабилизаторы, сгустители, эмульгаторы, вкусовые и ароматические вещества и тому подобное;

c) составные компоненты оболочек лекарственных средств, которые попадают в организм пациента при внутреннем применении или любым другим путем введения (твердые капсулы, мягкие капсулы, капсулы ректальные, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки, покрытые пленочной оболочкой и тому подобное);

d) эти сведения необходимо дополнить другими существенными данными относительно типа контейнера и при необходимости способа его закупоривания вместе с подробной информацией об устройствах, с помощью которых будет использоваться или вводиться лекарственное средство, и которые будут поставляться вместе с лекарственным средством.

3) Выражение “принятая терминология” используется при описании компонентов лекарственных средств:

а) для веществ, которые приводятся в Европейской фармакопее, или согласно ГФ РК, ссылка на конкретную фармакопею;

b) для других веществ - международное непатентованное название (МНН), рекомендуемое Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), или при его отсутствии – точное научное название; для веществ, которые не имеют международного непатентованного названия или точного научного названия, необходимо представить данные о том, каким образом и из чего они произведены, при необходимости сопровождая эту информацию соответствующими важными деталями;
c) для красителей их обозначение - соответствующим кодом “Е”, присвоенным им Европейской директивой.
4) Для того, чтобы представить “количественный состав” активного вещества/активных веществ в готовых лекарственных средствах необходимо, в зависимости от рассмотренной лекарственной формы, указать массу либо количество единиц биологической активности в расчете или на единицу дозы, либо на единицу массы или единицу объема каждого активного вещества.

5) Если активные вещества представлены в виде соединений или производных, то необходимо представить их количественное выражение, указав их общую массу, а при необходимости - массу активной части или активных частей молекулы.

6) Для лекарственных средств, которые содержат активное вещество и впервые заявлены для авторизации в Молдове, количественную характеристику активного вещества, которое является солью или гидратом, необходимо всегда выражать в пересчете на массу активной части или активных частей молекулы. Эта количественная характеристика должна быть одинаковой во всех документах по авторизации лекарственных средств, поданных впоследствии на авторизацию в Республике Молдова.

7) Для веществ, которые нельзя определять молекулярно, указывают единицы биологической активности, когда есть Международные единицы биологической активности, установленные ВОЗ, необходимо их применить. Если Международные единицы не установлены, то единицы биологической активности нужно выражать таким образом, чтобы представить однозначную информацию об активности вещества и при возможности должна быть указана биологическая активность на единицу Европейской фармакопеи.

31. Фармацевтическая разработка

1) В этом разделе представляется информация об исследовании по разработке, проведенном с целью доказательства того, что лекарственная форма, состав, производственный процесс, система упаковки/укупорки контейнера, микробиологические свойства и инструкции по использованию соответствуют планируемому применению, отмеченному в досье для авторизации заявителя.
2) Исследования, описанные в этом разделе, должны отличаться от посерийных контрольных тестирований, которые проводятся в соответствии со спецификациями. Необходимо определить и описать критические параметры состава и характеристики процесса, которые могут влиять на воспроизводимость серий, действие и качество лекарственного средства, при представлении дополнительных подтвержденных данных необходимо ссылаться на соответствующие пункты модуля 4 (отчеты о доклинических исследованиях) и модуля 5 (отчеты о клинических испытаниях) регистрационного досье.

а) Необходимо обосновать совместимость активного вещества со вспомогательными веществами, а также основные физико-химические свойства активного вещества, которые могут повлиять на действие готового лекарственного средства, или совместимость разных активных веществ одного с другим в случае комбинированных лекарственных средств.

b) Необходимо документально обосновать выбор вспомогательных веществ, особенно относительно их соответствующих функций и концентраций.

c) Необходимо представить описание разработки готового лекарственного средства, принимая во внимание предлагаемый путь введения и способ применения.

d) Наличие каких-нибудь излишков в составе/ах должно/ы быть обосновано/ы.

e) Необходимо документально указать и обосновать любые физико-химические и биологические свойства и любые важные параметры, которые касаются действия готового лекарственного средства.

f) Необходимо представить информацию о выборе и оптимизации производственного процесса, а также о расхождении между производственным/ых процессом/ах, который использовали при изготовлении серий, задействованных в фазах клинических испытаний, и планируемым серийным процессом производства готового лекарственного средства.

g) Необходимо обосновать пригодность контейнера и системы укупорки, которая используется для хранения, перевозки и применения готового лекарственного средства. При этом может понадобиться описание потенциального взаимодействия между лекарственным средством и контейнером.
h) Как для нестерильных, так и для стерильных лекарственных средств необходимо представить и задокументировать микробиологические свойства лекарственной формы в соответствии с требованиями Европейской фармакопеи.

i) С целью подтверждения соответствующей информации, нанесенной на маркировке относительно применения растворителя(-ей) или дозатора, необходимо документально обосновать совместимость готового лекарственного средства с дозатором или растворителем(-ями), предназначенным(-и) для разведения перед применением.

32. Процесс производства лекарственного средства

1) Описание способа производства, отмеченного в заявлении об авторизации лекарственного средства, составляется таким образом, чтобы представить адекватное краткое резюме, соответствующее характеру выполняемых операций.

2) С этой целью метод производства должен включать, как минимум:

а) описание разных стадий производства, включая контроль в процессе производства и соответствующие критерии приемлемости оценки того, могут ли процессы, которые используются при производстве, повлечь какие-нибудь нежелательные изменения компонентов лекарственной формы;
b) в случае непрерывного производственного процесса - подробное описание предупредительных мер, необходимых для обеспечения однородности готового лекарственного средства;
c) экспериментальные исследования по валидации производственного процесса при использовании нестандартных методов производства или в случае, когда процесс критический для лекарственного средства;

d) для стерильных лекарственных средств - подробное описание существующих процессов стерилизации и/или асептических процессов;

e) детальная производственная рецептура (состав на серию).

3) Необходимо указать название, адрес и объем ответственности каждого из производителей, включая контрактные компании, и каждый предлагаемый производственный участок, задействованный в производстве и анализе.

4) Необходимо дать описание методик контроля качества лекарственного средства, которые могут применяться на промежуточных стадиях технологического процесса, с целью обеспечения стандартности производственного процесса.

а) Эти методики являются важными с точки зрения проверки соответствия лекарственного средства производственной рецептуре, особенно в тех случаях, когда заявитель предлагает аналитический метод контроля готового лекарственного средства, которое не включает количественного определения всех активных веществ (или всех вспомогательных компонентов, которые должны отвечать тем самым требованиям, что и активные вещества).

b) То же касается случаев, когда контроль качества готового лекарственного средства зависит от контрольного тестирования в процессе производства, особенно в тех случаях, когда лекарственное средство существенно зависит от метода его приготовления.

5) Необходимо представить описание, документацию и результаты исследований по валидации для критических стадий или критических методов количественного определения, которые используются в производственном процессе.

33. Контроль вспомогательных веществ

1) Следует представить перечень всех исходных материалов, необходимых для производства вспомогательных веществ, с указанием того, на каком этапе процесса используется каждый из материалов. Должна представляться информация о качестве и контроле этих материалов, а также информация, которая демонстрирует, что материалы соответствуют стандартам с точки зрения их предполагаемого применения.

а) Во всех случаях краситель должен удовлетворять требованиям Европейской директивы.

2) Для каждого вспомогательного вещества должны быть представлены детальные спецификации и их обоснование. Необходимо описать и должным образом валидировать аналитические методики.

3) Особенное внимание необходимо уделить вспомогательным веществам человеческого или животного происхождения.

а) С целью соблюдения особых мер по предотвращению передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных заявитель также должен подтвердить и для вспомогательных веществ, что лекарственное средство производится в соответствии с требованиями.

b) Соответствие требованиям вышеупомянутого руководства можно подтвердить, представив (предпочтительно) сертификат соответствия монографии Европейской фармакопеи относительно возбудителей губчатой энцефалопатии или научные данные, которые обосновывают это соответствие.

4) Новые вспомогательные вещества:

а) для вспомогательных веществ, которые используются впервые в лекарственном средстве или применяются для нового пути введения, необходимо представлять полное описание производства, свойств и контроля со ссылкой на подтвержденные доклинические и клинические данные относительно безопасности. Эта информация должна быть оформленной так, как указано выше для активного вещества;

b) необходимо представить документ, который содержит подробную химическую, фармацевтическую и биологическую информацию. Эта информация должна быть оформленной так, чтобы соответствовала формату, указанному в химической, фармацевтической и биологической документации относительно активного вещества в досье для авторизации;

c) информация о новом вспомогательном веществе может быть представлена в виде отдельного документа, оформленного так, как описано в предыдущих параграфах. Если заявитель и производитель нового вспомогательного вещества не является одним и тем же лицом, данный отдельный документ должен представляться самостоятельно производителем заявителю для представления его в Агентство по лекарствам;

d) дополнительная информация о результатах исследования токсичности нового вспомогательного вещества должна представляться в доклинической документации досье для авторизации;
e) результаты клинических исследований для нового вспомогательного вещества следует описывать в модуле 5.

34. Контроль лекарственного средства

1) При контроле готового лекарственного средства считается, что к серии готового лекарственного средства принадлежат все единицы лекарственной формы, которые производили из одного количества сырья и подвергали одинаковой последовательности технологических операций и/или стерилизации, или в случае непрерывного производственного процесса все единицы готовой продукции, которые производили за определенный отрезок времени.

2) Максимально допустимое отклонение содержания активного вещества в готовом лекарственном средстве, на момент его производства, не должно превышать ± 5 %, за исключением соответствующим образом обоснованных случаев.

3) Необходимо представить подробную информацию о спецификациях (при выпуске и на протяжении срока годности) с обоснованием их выбора, методов анализа и их валидации.

35. Стандартные образцы и вещества

Необходимо определить и обстоятельно описать стандартные препараты и стандартные образцы, которые используются при контроле готового лекарственного средства, если о них не указано в разделе, относительно активного вещества.

36. Система упаковки/укупорки лекарственного средства

1) Необходимо представить описание контейнера/ов и укупорочной системы/систем, включая указание материалов, из которых сделан каждый компонент первичной упаковки, а также их спецификации.

2) Спецификации должны включать описание и методы контроля. При необходимости должна представляться информация о нефармакопейных методах (включая их валидацию).

3) Для нефункциональных внешних упаковочных материалов представляется только краткое описание. Для функциональных компонентов вторичной упаковки представляется дополнительная информация.