Эндокринная регуляция иммунных ответов.

Иммунные ответы могут рассматриваться в аспекте общих адаптивных синдромов по Г. Селье, который выделяет:

· шоковую стадию(начальная стадия иммунного ответа)

· стадию резистентности

· стадию истощения

в физиологической концентрации часть гормонов стимулирует иммунные ответы, а часть ингибирует.

· СТГ, ТТГ, Т₃, Т₄, инсулин, гормоны тимуса, мелатонин(гормон эпифиза) – стимулируют иммунные ответы

· Кортизон – ингибирует иммунный ответ

· Половые гормоны – оказывают системное действие(часто говорят, что половые гормоны ингибируют иммунный ответ, но во время беременности у женщин они его стимулируют).: * в период гиперсексуальности наблюдается снижение иммунных ответов на какие – то патогены, а на другие отличные иммунные ответы.

Роль ЦНС в регуляции иммунных ответов.

ЦНС оказывает общекоординирующее действие на все системы организма. В истории иммунологии проводилось много экспериментов по изучению влияния ЦНС: * препарировали кроликов(ухо висело на нерве, вводили антиген и якобы получали антитела). В настоящем влияние ЦНС на иммунную систему осуществляется через нейротрансмиттерные системы. Существует 4 вида этих систем:

1. дофаминергические

2. серотонинергические

3. ГАМК – ергические

4. пептидергические

в эксперименте было показано, что через несколько часов у мышей в мозге накапливается большое количество дофамина и снижается количество серотонина. К концу суток – снижение уровня дофамина и повышение уровня серотонина. Вывод: в ЦНС стереотип иммунного ответа прокручивается в течение одних суток(дофамн – стимулирующий медиатор, серотонин - ингибирующий).

ГАМК – ергический медиатор имеет сложное влияние.

Пептидергические системы(область нейробиологии) регулируют влияние вазопрессина, окситоцина, эндорфинов и энкефалинов на иммунные процессы. Повышенный уровень β – эндорфина стимулирует иммунные ответы.

Генетический контроль иммунных ответов.

1. контроль специфичности

2. контроль силы

В иммуногенетике исторически существовало две точки зрения о кодировании специфичности антител и TCR:

1. контроль специфичности. Гены антител и TCR экспрессируются подобно всем другим генам один раз и на всю жизнь, они передаются по наследству в неизменном виде, при этом мутации крайне редки. Иммуногеном представлен огромной библиотекой генов, кодирующих все необходимые специфичности. Действует положение – один ген – одна полипептидная цепь иммунокомпетентной молекулы.

2. иммуногеном, кодирующий специфичности, нестабилен и представлен относительно небольшим количеством генов, которые в зависимости от потребности подвергаются рекомбинациям и мутациям, составляя цистроны – временные ассоциации генов. Информация как бы хранится в виде букв; действует положение: два гена – одна полипептидная цепь. В дальнейшем развились две точки зрения.

ТОНЕГАВА(нобелевский лауреат за расшифровку механизмов рекомбинации сегментов ДНК, подробное описание сплайсинга). Он объединил две точки зрения и показал, что информация хранится как бы в словах. Действует положение: 3, 4 гена – одна полипептидная цепь. Существенным выводом является то, что и в постэмбриональном периоде ДНК в иммунокомпетентных клетках(и только в них) подвергается бесконечным рекомбинациям и мутациям(то есть в лимфоцитах – что обеспечивает кодирование до 1 миллиарда специфичностей антител и TCR, то есть доводка специфичности эффектора происходит в каждом конкретном случае непосредственно в ходе иммунного ответа). Главный механизм рекомбинации – сплайсинг. В эмбриональном периоде происходит коммитмент в лимфоцитах, результатом является формирование клонов, отличающихся по генетическому набору. ДНК лимфоидной некоммитированной клетки CD10+ характеризуется ограниченным числом V – генов(ответственны за вариабельные участки антител), небольшим и ограниченным числом D, I, C – генов. D, I – соединяющие гены.

Все они пространственно разделены интронами, в результате различных рекомбинаций происходит формирование клонов. ДНК коммитированного лимфоцита характеризуется сформированным набором, состоящим из L – сегмента, одного V, 1D, 1I и IC – генов, которые частично разделены интронами. К рождению формируется 50 миллионов Т – клонов и около 50 миллионов В – клеток. В постэмбриональном периоде после попадания антигена, на него начинается иммунный ответ, то есть прайминг(«брачная ночь» - наивный лимфоцит + антиген), целью которого является умножение в числе клеток клона, биосинтез специфических иммунокомпетентных молекул(антител или CD4, CD8), способных уничтожить этот антиген.

У человека гены, кодирующие специфичности, расположены в 4 разных хромосомах и составляют пять кластеров.

Для Н – цепей много арфонов(9, 15, 16) – отдельные маленькие участки(мини - кластеры).

Для L_χ Ig(1, 22), L_λ Ig(+b).

Эмбриональный период.

--- - некодирующие последовательности

Гены Н – цепей Ig:

1. ДНК полипотентной(некоммитированной) В – клетки(CD10+)

L --- V₁, V_2, …V_n --- D₁…D₇(для Н - цепей) ---I₁…I₆(обеспечивают

соединение)--- s C_μ s C_δ s Cγ ₃ --- s Cγ ₁ s Cα ₁ s Cγ ₂ s Cγ ₄ s Cε s Cα ₂.

9 С – генов, s – свичь сегмент – обеспечивает переключение

2. ДНК коммитированного В – лимфоцита

L --- V₁₂₀ D₅ I₂ --- s Cμ s Cγ ₃ s Cα ₁

Постэмбриональный период.

Варианты цитоплазматической мРНК после прайминга:

L V₁₂₀ D₅ I₂ Cμ (строится тяжелая цепь IgM)→ L V₁₂₀D₅ I₂ Cγ ₃→ L V₁₂₀D₅ I₂ Cγ ₃

Варианты полипептидных тяжелых цепей для Ig.

V₁₂₀ D₅ I₂ Cμ – для IgM

V₁₂₀D₅ I₂ Cγ ₃ – для низкоаффинного IgG(на 4 – 5 сутки)

V₁₂₀D₅ I₂ Cγ ₃ – для высокоаффинного IgG(на 7 сутки)

V₁₂₀D₅ I₂ Cγ ₃ – для IgA.

Генетический контроль силы иммунных ответов.

Сила иммунных ответов регулируется генами HLA, находящимися в локусах 2 и 1 в шестой хромосоме(короткие плечи). Раньше их называли Ir – генами(immune response genes). Желобок отдельной молекулы HLA может загружать различные антигены, но не может связывать все антигены для запуска высокоаффинного иммунного ответа. Поэтому у отдельного индивида возможно развитие сильного иммунного ответа к одним антигенам и слабого к другим, в зависимости от набора HLA.

(2А, 2В, 2С + 2DR, 2DD, 2DQ) – один от женщины, другой от мужчины.