Протеинкиназа С

Протеинкиназы С — это семейство протеинкиназ, содержащее порядка десяти изоферментов, которые классифицируют по вторичным посредникам на три семейства: традиционные, или классические, оригинальные, или нестандартные и нетипичные. Традиционным протеинкиназам С для активации требуется Ca, диацилглицерол или фосфатидилхолин.

Оригинальные протеинкиназы С активируются молекулами диацилглицерола, и не требуют Ca. Традиционные и оригинальные протеинкиназы С активируются через сходные пути сигнальной трансдукции, например, с помощью фосфолипазы С. Нетипичные изоформы, не требуют ни Ca, ни диацилглицерола для активации.

Все протеинкиназы С состоят из регуляторного и каталитического доменов, связанных шарнирной областью. Каталитические районы высоко консервативны между разными изоформами, и значительно отличаются от каталитических районов других серин-треониновых протеинкиназ. Консервативность каталитических доменов связано с выполняемыми функциями, различия в регуляторных районах обуславливают различия во вторичных посредниках.

Регуляторный домен на N-конце протеинкиназы С содержит отдельные участки. С1 домен, представленный во всех изоформах протеинкиназы С, имеет сайт связывания диацилглицерола. С2 домен воспринимает ион Ca. Район псевдосвязывания субстрата представляет собой короткую последовательность аминокислот, которые подражают субстрату и занимают участок связывания субстрата в активном центре, делая фермент неактивным.

Ca и диацилглицерол связываются с доменами С2 и С1, соответственно, и вызывают прикрепление протеинкиназы С к плазматической мембране. Взаимодействие с мембраной вызывает освобождение псевдосубстрата из каталитического центра и активирует фермент. Для осуществления подобных аллостерических взаимодействий, протеинкиназе С требуется предварительное фосфорилирование каталитического района.

Протеинкиназа С должна быть предварительно фосфорилирована и для осуществления собственной киназной активности. Молекула протеинкиназы С содержит несколько сайтов фосфорилирования 3-фосфоинозитол-зависимой протеинкиназой-1. После активации протеинкиназа С переносится к плазматической мембране и присоединяются к RACK-белкам, аминокислотная последовательность которых на 47 % гомологична бета-субъединицам G-белков.

Для протеинкиназ С характерен длительный период активности, которая сохраняется, даже если первоначальный сигнал пропал или снизилась концентрация ионов Ca. Это достигается образованием диацилглицерола из фосфатидилхолина с помощью фосфолипазы С.

Последовательность остатков аминокислот в молекуле протеинкиназы С сходна с таковой для протеинкиназы А, и содержит остатки основных аминокислот вблизи остатков серина и треонина, подвергающихся фосфорилированию. Субстратами протеинкиназы С являются следующие белки: MAP-киназы, Raf-киназы, MARCKS. Белки-субстраты протеинкиназы С играют важную роль в поддержании формы клеток, способности к движению, секреции, трансмембранном транспорте, регуляции клеточного цикла. MARCKS вовлечены в процессы экзоцитоза некоторых секреторных пузырьков, содержащих, муцин и хромафин. MARCKS — кислые белки, содержат большое количество остатков аланина, глицина, пролина и глутаминовой кислоты. MARCKS связаны N-концом с липидами мембраны, регулируются ионами Ca, кальмодулином, протеинкиназой С.

VDR — кальцитриоловый рецептор. Рецептор стероидных гормонов из семейства ядерных рецепторов. После активирования молекулой витамина D, образует гетеродимер с ретиноидным-Х-рецептором и связывается с регуляторными элементами на ДНК, изменяя экспрессию генов или снимая репрессоры генов. Глюкокортикоиды снижают экспрессию VDR во всех тканях.

Рецептор эпидермального фактора роста — относится к семейству рецепторов факторов роста, связывающих внеклеточные белковые лиганды и обладает тирозинкиназными активностями. Мутации, затрагивающие EGRF часто могут проявляться в раковом перерождении клетки. После связывания лиганда, рецептор димеризуется, происходит самофосфорилирование по пяти остаткам тирозина на С-конце рецептора, и EGRF приобретает внутриклеточную тирозинкиназную активность.

Последующая активность EGRF связана с инициацией каскада сигнальной трансдукции, активируются MAPK, Akt, JNK — что приводит к синтезу ДНК и пролиферации. Киназный домен также может фосфорилировать другие рецепторы, связанные с EGRF по остаткам тирозина.