Студопедия

Главная страница Случайная страница

КАТЕГОРИИ:

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника






Протеинкиназа B




Геном человека содержит семейство генов Akt1, Akt2, Akt3. Протеинкиназа Akt1 ингибирует процессы апоптоза, принимает участие в регуляции клеточного цикла, индуцирует синтез белка и поэтому является ключевым белком, регулирующим рост тканей, а также отвечает за развитие мышечной гипертрофии. Поскольку продукт гена Akt1 блокирует апоптоз, повышенный уровень экспрессии Akt1 отмечается во многих опухолях. Первоначально Akt1 был охарактеризован как онкоген в трансформирующем ретровирусе AKT8 в 1990 году.

Продукт гена Akt2 является важной сигнальной молекулой в пути передачи сигнала молекулой инсулина, этот белок требуется для транспорта глюкозы.

Показано, что Akt3 преимущественно экспрессируется в мозге. Мыши, лишенные гена Akt3, имеют маленький мозг. Мыши, нокаутные по гену Akt1, но имеющие ген Akt2 имели меньший размер. Так как уровень глюкозы у таких мышей был в норме, была показана роль Akt1 в процессах роста.

Мыши, нокаутные по гену Akt2, но имеющие Akt1, имели задержки роста и фенотипические проявления инсулин-зависимого диабета. Полученные данные указывали на роль Akt2 в проведении сигнала от инсулинового рецептора.

Регуляция активности Akt осуществляется путем связывания фосфолипидов в мембране. Akt содержит PH-домен, который высокоаффинно связывает фосфатидилинозитол-трифосфат или фосфатидилинозитол-дифосфат. PH-домены выполняют функции заякоривания в мембранах. PIP2 может быть фосфорилирован только PIP3-киназами, и только в случае, когда клетка получила сигнал к росту. PIP3-киназы могут быть активированы рецепторами, связанными с G-белками или рецепторами с тирозинкиназной активностью. Только после активации PIP3-киназы фосфорилируют PIP2 в PIP3.

После связывания с PIP3 и закрепления в мембране Akt может быть активирована путем фосфорилирования фосфоинозитол-зависимыми киназами. PDK1 фосфорилирует Akt, mTORC2 стимулирует фосфорилирование PDK1. Активированная Akt далее регулирует фосфорилированием активность многих субстратов. Показано, что Akt может быть активирована и без участия PIP3-киназ.

Соединения, повышающие концентрацию цАМФ могут активировать Akt через протеинкиназу А. Фосфатазы липидов контролируют концентрацию PIP3, например, супрессор опухолей PTEN работает как фосфатаза, и дефосфорилирует PIP3 в PIP2. Akt диссоциирует от плазматической мембраны и активность фермента значительно падает. Протеинфосфатазы контролируют количество фосфорилированного Akt. Фосфатазы PHLPP дефосфорилируют серин 473 в Akt и тем самым инактивируют её.

Akt регулирует многие процессы, направленные на выживание клетки. Например, Akt может фосфорилировать про-апоптотический белок BAD по остатку серина 136, что вызывает диссоциацию BAD из Bcl-2/Bcl-X комплекса и приводит к утере про-апоптотической функции. Также Akt активирует транскрипционный фактор NF-κB, и включает транскрипцию генов выживания.

Akt требуется для инсулин-индуцируемой транслокации транспортера глюкозы 4 в плазматическую мембрану. Киназа-3 гликогенсинтетазы может быть ингибирована фосфорилированием Akt, что вызывает синтез гликогена.

Akt1 также связана с ростом сосудов и развитием опухолей. Недостаточность Akt1 у мышей ингибирует физиологический ангиогенез, но усиливает патологический рост сосудов и опухолей.


mylektsii.ru - Мои Лекции - 2015-2018 год. (0.006 сек.)Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав Пожаловаться на материал