Время и место отрицательной селекции зависят от разнообразных факторов

В число таких факторов входят: доступность собственных антигенов для развивающихся Т-клеток, сочетанная авидность ТкР и вспомогательных молекул к комплексу собственный антиген МНС-собственный пептид и природа клеток, ответственных за делению. Отрицательная селекция не требует участия специализированных АПК; в обычных условиях это функция дендритных клеток тимуса или макрофагов, которые локализованы преимущественно в области перехода корковой зоны в мозговую; они несут на своей поверхности большое число молекул МНС классов I и II, обеспечивая тем самым связывание Т-клеток, имеющих высокую авидность к собственным пептидам. В отрицательной селекции могут также участвовать некоторые эпителиальные клетки мозговой и корковой зон. Делению способны вызывать и сами тимониты.

Эффект антигена - клональное абортирование В-клеток, делеция зрелых В-клеток или анергия - зависит от его валентности и перекрестного связывания

Результат взаимодействия В-клетки с антигеном зависит от ряда факторов: валентности антигена, концентрации антигена, аффинности рецепторов к соответствующим эпитопам и состояния зрелости клетки. На одном конце спектра возможных эффектов находится клональная делеция менее зрелых клеток, наиболее вероятная для клеток, несущих высокоаффинные рецепторы, а также встречающих высоковалентные антигены либо антигены, присутствующие в высокой концентрации. Противоположный конец спектра - это отсутствие эффекта при малой концентрации антигена и низкой аффинности. Клональная анергия занимает среди возможных эффектов промежуточное положение.

* Клональное абортирование: поливалентный антиген в соответствующей концентрации может вызывать делецию незрелых В-клеток, препятствуя их дальнейшей дифференцировке: пре-В-клеткам свойственна высокая степень «толерабельности».

* Клональная делеция: очень сильные отрицательные сигналы могут вызвать устранение зрелых В-клеток.

* Клональная анергия: при промежуточных концентрациях поливалентного антигена В-клетки дифференцируются в морфологически нормальные клетки с нормальным числом иммуноглобулиновых рецепторов, однако при этом переходят в состояние глубокой анергии.

* Клональное «игнорирование»: антиген не будет оказывать какого-либо влияния на В-клетки, если его концентрация слишком мала или же аффинность антигенного рецептора чересчур низка; это пассивная форма иммунологической толерантности.

* Блокада антителообразующих клеток: избыток Т-независимого антигена блокирует секрецию антител АОК; последние обладают низкой толерабельностью.

Иммунологическая толерантность

одна из форм иммунного ответа, состоящая в развитии состояния переносимости чужеродных Аг. Проявляется в снижении или отсутствии синтеза Ат на обычный антигенный стимул, замедлении отторжения трансплантата, снижении интенсивности или отсутствии ГЗТ, неспособности к элиминации вирусов и др. инфекц. агентов. Вещества, индуцирующие И. т., называются толерогенами. Различают И. т. к собственным веществам антигенной природы (естественная толерантность) и чужеродным Аг (приобретенная толерантность). К условиям, способствующим формированию И. т., относятся периоды эмбрионального развития и новорожденности, хорошая растворимость, большая доза и малая м. м. Аг, удаление, повреждение и недоразвитие тимуса. В основе формирования И. т. лежит образование популяции Т-лимфоцитов-супрессоров, к-рые сами по себе или с помощью растворимых факторов (лимфокинов) подавляют пролиферацию и трансформацию В- и Т-лимфоцитов-хелперов, эффекторов и киллеров, компетентных в отношении этого вещества. Отдельные формы И. т., возможно, вызваны элиминацией компетентных клонов лимфоцитов в результате перераздражения Аг или ингибицией иммунного ответа Ат.

Вопрос

Аутоиммунные реакции происходят как у здоровых лиц, так и при ряде заболеваний. У здоровых людей такие реакции протекают непрерывно, их действие сводится к устранению отмирающих, стареющих, больных клеток, они являются первым компонентом иммунного ответа на различные антигены. Аутоиммунные реакции полезны и не перерастают в болезнь. Аутоиммунные реакции, сопровождающие различные заболевания или прием медикаментов, кратковременны и исчезают вместе с заболеванием, вызывающим их развитие. Иммунная система способна реагировать на огромное число разнообразных агентов, и поскольку специфичность B- и T-клеток формируется случайным образом, включает множество молекул, специфичных к компонентам собственного организма. Для предупреждения аутореактивности действуют необходимые механизмы аутотолерантности, позволяющие различать " свои" и " несвои" антигенные детерминанты. Однако, как и в любой системе, при работе механизмов аутотолерантности существует риск нарушений. У некоторых людей контроль над этими клетками теряется, их активность повышается и запускается процесс уничтожения нормальных клеток - развивается аутоиммунное заболевание.

Аутоиммунные реакции могут быть вызваны несколькими причинами:

1. Какое-то вещество, которое содержится только в изолированной части организма попадает в общий кровоток. Например, жидкость в глазном яблоке в норме содержится только внутри глаза. Если в результате травмы глаза она выделяется в кровь, иммунная система может среагировать на нее.

2. Изменяется состав вещества, содержащегося в организме. Например, вирусы, лекарства, солнечный свет или радиация могут изменить структуру определенного белка, и он начнет казаться иммунной системе чужеродным.

3. Иммунная система реагирует на чужеродное вещество, которое похоже по строению на какое-либо вещество организма, а после этого начинает воспринимать свое вещество как чужое.

4. Один из механизмов, контролирующих выработку антител, функционирует неправильно. Например, злокачественные B-лимфоциты могут вырабатывать патологические антитела, которые атакуют собственные эритроциты человека.

Проявления аутоиммунной реакции бывают разными. Обычно при этом повышается температура тела, повреждаются различные ткани, например, кровеносные сосуды, хрящ, кожа. Иммунная система способна атаковать практически любой орган, в том числе почки, легкие, сердце и мозг. Развивающееся воспаление и повреждение тканей может вызывать почечную недостаточность, нарушения дыхания и сердечной функции, боль, деформацию суставов, бред и даже быть причиной смерти.

Многие заболевания почти наверняка имеют аутоиммунную природу, в том числе системная красная волчанка, миастения, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса, Базедова болезнь), тиреоидит Хашимото, пузырчатка, ревматоидный артрит, склеродермия, синдром Шегрена и пернициозная анемия.

Аутоиммунные (аутоаллергические по [1]) реакции возникают как следствие лекарственной аллергии в связи с вовлечением в процесс собственных макромолекул организма, образующих иммуногенные конъюгаты с гаптенами. Это видно на примере развития аутоиммунных цитопений. На 1-м этапе (см. рис. 4) лекарство-гаптен сорбируется на клетках крови (эритроцитах, лейкоцитах или тромбоцитах). Комплекс гаптен-носитель на поверхности клеток индуцирует иммунный ответ, активируя взаимодействие Тх 2 и макрофагов (моноцитов), а также В-лимфоцитов в лимфоузлах. Образуются антитела класса IgG (или IgM). На 2-м этапе эти антитела взаимодействуют с гаптеном на поверхности клеток. Образовавшийся комплекс гаптен-IgG активирует комплемент крови, что приводит к лизису клетки. Лизис может осуществляться К-клетками - лейкоцитами, связавшимися с Fс-фрагментом антител, образующих комплекс с гаптеном на поверхности клетки-мишени. На этом этапе - аутоиммунная реакция лизиса клеток гаптен-зависима и отмена лекарства ведет к улучшению состояния.

На 3-м этапе клеточный детрит (мембраны, нуклеопротеиды и др.) самостоятельно, а еще более вероятно, в виде комплекса с тем же гаптеном, вызывает образование аутоантител против собственных клеточных структур. Эти антитела связываются с мембранами обычных клеток, активируют комплемент и лизируют их. Если клетка ядродержащая, то после этого образуются антитела к нуклеопротеиду и ДНК. Многие лекарства могут индуцировать СКВ-подобные синдромы с наличием антиядерных антител (новокаинамид, апрессин и др.), однако, в отличие от СКВ, после отмены препарата и назначения лечения, процесс полностью прекращается, что доказывает необходимость гаптена-лекарства для его поддержания.

Аутоиммунные реакции первично, как указывалось выше, могут запускать апоптоз клеток-мишеней, вызванный препаратом, особенно на фоне инфекции или другого патологического процесса.

Следовательно, в развитии аутоиммунных реакций, индуцируемых лекарствами, можно выделить следующие механизмы:

- развитие иммунной реакции на гаптен, комплексированный с носителем - молекулой клеточной мембраны;

- лизис клетки комплементом и/или лейкоцитами (К-клетки) при связывании с Fс-фрагментами антител;

- развитие иммунной реакции на эпитопы собственной молекулы, модифицированные гаптеном;

- апоптоз клетки-мишени, вызванный препаратом, особенно на фоне вирусной инфекции и развитие реакций на органоспецифические антигены.

Вопрос

Иммунодефициты — это нарушения иммунитета, проявляющиеся клинически, то есть характеризующиеся симптомами какого-либо заболевания. Чаще всего при иммунодефицитах манифестируют инфекционные или онкологические заболевания, то есть заболевания, на борьбу с которыми в первую очередь направлена иммунная система.

Первичные иммунодефициты обусловлены генетически, то есть имеют наследственную природу и являются врожденными. У человека частота встречаемости оценивается единицами на каждый миллион индивидуумов. Проявляются в детском возрасте. Значительное число больных не доживает до 20 лет. Основой первичных иммунодефицитов являются хромосомные перестройки или мутации генов, кодирующих белки, участвующие в иммунном ответе.