Гепатопротекторы

Классификация гепатопротекторов:

1. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши:

гепабене, легалон, карсил, гепатофальк-планта, силибор.

2. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений:

хофитол, катерген (цианиданол), ЛИВ-52 (гепалив).

3. Органопрепараты животного происхождения:

сирепар, гепатосан.

4. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды:

эссенциале, фосфоглив, эссливер, эплир.

5. Препараты разных групп:

бемитил, адеметионин (гептрал), кислота липоевая (тиоктацид), гепа-мерц (орнитин), урсодеоксихолевая кислота (урсофальк), нестероидные анаболики (метилурацил, пентоксил, натрия нуклеинат).

1. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши
Все перечисленные препараты содержат в своем составе экстракт (или смесь флавоноидов) расторопши пятнистой, основным компонентом которого является силимарин. Сам силимарин представляет собой смесь 3-х основных изомерных соединений - силибинина, силикристина и силидианина (в легалоне, например, их соотношение 3: 1: 1). Все изомеры имеют фенилхроманоновую структуру (флаволигнаны). Силибинин является основным компонентом не только по содержанию, но и по клиническому эффекту. Основными эффектами силимарина (силибинина) являются: мембранпротективный, антиоксидантный и метаболический. Силибинин стабилизирует мембраны клеток печени. При этом повышается сопротивляе-мость мембраны и снижается потеря составных веществ клетки. Кроме того, силибинин блокирует ФДЭ, что способствует замедленному распаду цАМФ, и следовательно, стимулирует снижение концентрации внутриклеточного кальция в гепатоцитах и снижает кальций-зависимую активацию фосфолипаз. Для стабилизации мембраны также имеют значение антиоксидантные и метаболические свойства силибинина.

Силибинин способен блокировать соответствующие места связи ряда токсических веществ и их транспортные системы. Таков механизм действия силибинина при отравлении одним из токсинов бледной поганки - альфа-амантином. Специально для защиты печени в этом случае разработана легкорастворимая форма для внутривенного введения (дигидросукцината натриевая соль (легалон-сил)). Силибинин способен связывать радикалы благодаря фенольной структуре и прерывать процессы ПОЛ. При этом он тормозит как образование малонового диальдегида, так и повышенное поглощение кислорода. Силибинин способствует значительному повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, тем самым, повышая защиту органа от окислительного стресса, поддерживая ее нормальную дезинтоксикационную функцию.

Метаболическое действие силибинина состоит в стимуляции синтеза протеинов и ускорении регенерации поврежденных гепатоцитов. Силибинин стимулирует РНК-полимеразу I в клеточном ядре и активирует транскрипцию и скорость синтеза РНК, а, следовательно, и белка в клетках печени. Силибинин не влияет на скорость редупликации и транскрипции в измененных клетках, что исключает возможность опухолепролиферирующего действия. При циррозе печени происходит замедление фиброзирования органа под влиянием препарата.

Представляют также интерес исследования, демонстрирующие иммуномодулирующую активность производных силимарина у больных алкогольным циррозом печени. Длительная терапия легалоном (около 6 мес.) способствует уменьшению исходно повышенных CD8+лимфоцитов и повышает бласттрансформацию лимфоцитов. Уменьшается уровень гамма-глобулинов. Производные силимарина целесообразно применять у больных заболеваниями печени с клиническими и биохимическими признаками активности. Осторожность следует соблюдать у больных с холестазом, поскольку есть сведения, что под воздействием препаратов холестаз может усиливаться. Длительность курса не должна превышать 4 недель, после этого при необходимости продолжать лечение целесообразно сменить препарат, например, назначить препарат эссенциальных фосфолипидов. Карсил и легалон применяют при острых и хронических гепатитах, циррозах печени, токсико-метаболических поражениях печени, в том числе ксенобиотиками. Особенностью препарата гепатофальк-планта является то, что в его состав наряду с экстрактом расторопши пятнистой, входят извлечения из чистотела большого и яванского турмерика. В силу этого наряду с гепатопротекторным, препарат оказывает желчегонное, спазмолитическое и противовоспалительное действие, снижает насыщенность желчи холестерином, обладает антибактериальными свойствами. Применяют его при острых и хронических гепатитах, жировом гепатозе, циррозе печени.

Близким по свойствам является препарат гепабене, который состоит из экстрактов расторопши пятнистой и дымянки аптечной. Последняя оказывает спазмолитическое действие. Применяют препарат при хронических гепатитах и циррозах печени, жировой дистрофии органа, токсико-метаболических поражениях органа, в том числе ксенобиотиками.

2. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений
Цианиданол-3 (катерген) представляет собой тетра-гидрокси-5, 7, 3-4-флаванол-3. Является полусинтетическим флавоноидным производным растительного происхождения и по химической структуре весьма близок к кверцетину и рутину, а также к силибинину. Полагают, что механизм гепатопротекторного действия обусловлен связыванием токсичных свободных радикалов и стабилизацией клеточных мембран и лизосом (что свойственно и другим флавоноидам). Кроме того, под влиянием катергена происходит стимуляция биосинтеза АТФ в печени, тем самым облегчается протекание биохимических реакций, связанных с затратой энергии и фосфорилирование в печени. Катерген обладает мембраностабилизирующим действием, уменьшая проницаемость клеточных мембран для низкомолекулярных водорастворимых соединений, транспортируемых путем свободной и обменной диффузии.

Клиническое применение катергена при лечении острых и хронических заболеваний печени различной этиологии указывает на эффективность препарата не только в отношении снижения уровня холестаза, но и в отношении снижения активности трансаминаз. Применяют при острых и хронических гепатитах, циррозах печени, включая алкогольные поражения печени. При применении катергена у больных хроническими паренхиматозными заболеваниями печени, эффект препарата может быть недостаточным. Применяют препарат длительно (продолжительность курса около 3 мес.).

Хофитол - препарат, одна ампула которого содержит 0, 1 г очищенного экстракта листьев артишока в изотоническом растворе. Основное гепатопротекторное и желчегонное действие обусловлено наличием в экстракте фенольного соединения цинарина в сочетании с фенолокислотами (кофейной, хлорогеновой и др.). Кроме того, содержит каротин, витамины С, В1, В2, инулин. Влияет на функциональную активность печеночных клеток, стимулирует выработку ферментов; этим объясняется влияние препарата на липидный, жировой обмен, повышение антитоксической функции печени. Хофитол снижает уровень холестерина в крови при исходной гиперхолестеринемии, оказывает желчегонное действие за счет умеренного холеретического и слабого холекинетического эффекта. Применяют при токсических гепатитах, циррозе печени. Препарат малотоксичен.

ЛИВ-52 (гепалив) содержит ряд лекарственных растений, широко используемых в народной индийской медицине. Считается, что Лив-52 защищает паренхиму печени от токсических агентов. Действует как лечебное или профилактическое средство. Усиливает внутриклеточный обмен веществ и стимулирует регенерацию. В то же время имеются данные, свидетельствующие, что применение препарата при острой патологии печени может усугублять выраженность цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов. В силу этого препарат, возможно, рекомендовать в тот момент, когда выраженность воспалительного синдрома в печени минимальна и превалируют явления синтетической недостаточности органа.

Тыквеол - комплекс биологически активных веществ, получаемых из семян тыквы. Лечебный эффект препарата обусловлен входящими в его состав биологически активными веществами (см.таб 1). Гепатозащитное действие тыквеола определяется его мембраностабили-зирующими свойствами и проявляется в замедлении развития повреждений мембран гепатоцитов и ускорении их восстановления. Кроме того, препарат уменьшает процессы воспаления, замедляет развитие соединительной ткани и ускоряет регенерацию паренхимы поврежденной печени. Тыквеол обладает желчегонным действием, нормализует химический состав желчи, снижает риск развития желчекаменной болезни и благоприятно влияет на ее течение. Следует, однако, заметить, что убедительных доказательств высокой эффективности препарата пока не получено. Тыквеол применяют при хронических заболеваниях печени различной этиологии: хронических поражениях печени различной этиологии (гепатитах, циррозах), холецистохолангитах и дискинезии желчевыводящих путей, в послеоперационном периоде холицистэктомии, для профилактики желчекаменной болезни.

3. Органопрепараты животного происхождения
Сирепар представляет собой гидролизат экстракта печени крупного рогатого скота, содержащий в 1 мл 10 мг цианокобаламина. Репаративное действие препарата, очевидно, связано с наличием в его составе аминокислот, низкомолекулярных метаболитов, и, возможно, фрагментов ростовых факторов печени. Препарат способствует регенерации паренхимы печени, оказывает детоксикационное действие. Сирепар не следует назначать больным с активными формами заболеваний печени, так как в этом случае могут возрастать явления цитолитического, мезенхимально-воспалительного и иммунопатологического синдромов. Назначается при хронических гепатитах и циррозах печени, токсических и лекарственных поражениях паренхимы печени. До начала лечения обязательно проводится определение чувствительности к препарату.

Новым направлением в терапии заболеваний печени стало использование изолированных гепатоцитов, полученных на основе сублимационной сушки клеток печени донорских животных (гепатосан). Механизм действия препарата имеет 2 фазы: кишечную, в которой препарат оказывает детоксикационное действие за счет сорбции токсических продуктов в кишечнике и метаболическую (гепатопротективную), в ходе которой гепатоциты разрушаются, а продукты их деградации всасываются и действуют уже как протекторы на уровне клеток печени, восстанавливая функциональную активность гепатоцитов. Препарат способен ограничивать явления цитолиза, усиливать белковосинтетическую способность печени. Использование гепатосана в комплексном лечении активных, декомпенсированных циррозов печени с явлениями печеночно-клеточной недостаточности оказывает детоксикационный эффект и способствует ускорению репаративных процессов.

4. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды
Помня о том, что при всех заболеваниях печени отмечается повреждение мембран гепатоцитов, патогенетически обоснованным является назначение терапии, оказывающей восстанавливающее и регенерирующее действие на структуру и функции клеточных мембран и обеспечивающей торможение процесса деструкции клеток. Средствами такой направленности действия являются препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ).

Субстанция ЭФЛ представляет собой высокоочищенный экстракт из бобов сои и содержит преимущественно молекулы фосфатидилхолина (ФХ) с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Главным активным ингредиентом ЭФЛ является 1, 2 - дилинолеоил - фосфатидилхолин, синтез которого человеческим организмом невозможен. Наличие двух эссенциальных (необходимых) жирных кислот обусловливает превосходство этой специальной формы фосфолипидов в сравнении с эндогенными фосфолипидами.

Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие ЭФЛ достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного бислоя мембран. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, уменьшают плотность фосфолипидных структур, нормализуют проницаемость. Экзогенные ЭФЛ способствуют активации расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов и транспортных белков, что, в свою очередь, оказывает поддерживающее влияние на обменные процессы в клетках печени, способствует повышению ее детоксикационного и экскреторного потенциала.

Гепатозащитное действие ЭФЛ, очевидно, основывается также на ингибировании процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития поражений печени. Однако, очевидно, не стоит переоценивать собственные антиоксидантные свойства ЭФЛ, так как они сами могут вовлекаться в процессы липопероксидации.

Прототипом соединений, содержащих субстанцию ЭФЛ, является препарат эссенциале, в состав которого входят эссенциальные фосфолипиды, ненасыщенные жирные кислоты и витамины. Не так давно на рынке появился эссенциале Н, который одержит только субстанцию ЭФЛ высокой степени очистки. В клинической практике эссенциале используется по 3 основным направлениям: при заболеваниях печени и ее токсических поражениях; при патологии внутренних органов, осложненной повреждением печени; как метод " медикаментозного прикрытия" при применении лекарственных препаратов, вызывающих поражения печени (тетрациклина, рифампицина, парацетамола, индометацина и др.). В гепатологии эссенциале назначают при хронических гепатитах, циррозе печени, жировой дистрофии, печеночной коме. Его также применяют при радиационном синдроме и токсикозе беременных, для профилактики рецидивов желчно-каменной болезни, для предоперационной подготовки и послеоперационного лечения больных, особенно в случаях хирургических вмешательств на печени и желчных путях. В то же время, применение эссенциале при активных гепатитах требует известной осторожности, т. к. в ряде случаев может способствовать усилению холестаза и воспалительной активности. Обычно эффективность эсенциале оценивается как достаточно высокая, однако есть и ряд сообщений об отсутствии убедительных данных в пользу выраженной клинической активности эссенциале при острых и хронических поражениях печени. Близким по составу и свойствам к эссенциале является препарат эссливер, содержащий кроме субстанции эссенциальных фосфолипидов лечебные дозы витаминов (В1, В2, В6, В12, токоферол и никотинамид), что обеспечивает препарату широкий спектр терапевтических свойств. Действие компонентов препарата направлено на восстановление гемостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности печени, стимуляцию репаративно-регенерационных процессов. Применяется препарат при острых и хронических гепатитах, циррозе печени, алкогольной, наркотической интоксикации и других формах отравлений, радиационном синдроме, псориазе.

Эплир - фракция полярных липидов илового озерного осадка, содержащая фосфолипи-ды, сульфолипиды и тетратерпеноидные пигменты. Является достаточно активным антиоксидантом (подавляет образование первичных и вторичных продуктов липопероксидации, защищает от истощения эндогенные антиоксидантные системы печени), поставляет нативные фосфолипиды в поврежденные мембраны гепатоцитов, препятствует их жировой дистрофии, улучшает биоэнергетику и синтез гликогена. Тиолы в составе эплира могут становиться предшественниками в синтезе глутатиона. Эплир улучшает экскреторную функцию печени, стимулирует обезвреживание билирубина конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Под действием препарата снижается активация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов в печени. Эплир оказывает влияние на показатели цитолитического синдрома, явления холестаза, уменьшает явления белковой и жировой дистрофии. Под влиянием препарата быстрее улучшается самочувствие, однако, астеновегетативные нарушения поддаются терапии слабее. Применяется эплир в основном при хронических гепатитах.

Определенный интерес представляет отечественный препарат фосфоглив, состоящий из 0, 1 г фосфатидилхолина и 0, 05 г тринатриевой соли глицирризиновой кислоты. За счет входящего в состав препарата ЭФЛ улучшается или ускоряется нормализация субъективных симптомов заболеваний печени, их клинических проявлений и лабораторных показателей. Уменьшается выраженность воспалительных реакций, некроз печеночных клеток, их жировая инфильтрация. Глицирризиновая кислота обладает иммуностимулирующим действием, обуславливая стимуляцию фагоцитоза и повышение активности ЕКК-клеток, индукцию гамма-интерферона. Кроме того, она обладает противовирусным действием, блокируя проникновение вирусов в клетки, проявляет антиоксидантные свойства. Применяется при острых гепатитах, при купировании алкогольного абстинентного синдрома, в пред- и послеоперационный период холецистэктомии. Однако следует отметить, что улучшение состояния печени и снижение симптомов интоксикации отмечается не у всех больных. Кроме того, при применении препарата необходим очень тщательный контроль за больными с явлениями аутоиммуннойагрессии.

Лекция на тему «МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)»

Мочегонные средства предназначены в основном для выведения из организма избыточных количеств воды и устранения отеков различного происхождения. Их применяют также для снижения артериального давления. Кроме того, отдельные препараты используют при отравлениях химическими веществами для ускорения их элиминации из организма.

Повышение мочегонными средствами диуреза связано с их воздействием на мочеобразование. Как известно, последнее включает 3 процесса: фильтрацию, реабсорбцию и секрецию.

Начинается мочеобразование с фильтрации плазмы крови через мембраны капилляров сосудистого клубочка и его капсулы. Через поры этих мембран про­ходит почти вся плазма, за исключением белков с большой относительной моле­кулярной массой и веществ, с ними связанных, а также липидов. В сутки у взрос­лого человека фильтруется около 170 л воды, из которых выделяется с мочой только 1, 5 л. Клубочковая фильтрация зависит от гидростатического давления крови в капиллярах почки, осмотического давления недиффундированной части плазмы и количества функционирующих клубочков.

Процессы реабсорбции и секреции происходят на всем протяжении нефрона: в проксимальных канальцах, петле нефрона (петле Генле), дистальных канальцах и собирательных трубках.

В проксимальных канальцах осуществляется реабсорбция ионов натрия. Одновременно реабсорбируются ионы хлора и вода. При участии фермента карбоангидразы происходит реабсорбция гидрокарбоната (НС0₃). Практически пол­ностью реабсорбируются ионы калия. В целом в проксимальных канальцах под­вергается реабсорбции около 70—80% фильтрата. В результате всех этих процессов внутриканальневая жидкость остается изоосмотичной (по сравнению с плазмой и интерстициальной жидкостью).

В нисходящей части петли нефрона реабсорбции натрия практически не происходит, но вода свободно диффундирует из канальцев. Внутриканальцевая жидкость становится гиперосмотичной и в таком виде попадает в тонкую часть восходящей петли нефрона.

В толстом участке восходящей части петли нефрона происходит ак­тивная реабсорбция ионов хлора и натрия.

В дистальных канальцах, в начальной их части, происходит реабсорбция ионов натрия (и хлора) без реабсорбции воды. Для дис­тальных канальцев характерна секреция ионов калия, а также ионов водорода. Секретируемые ионы калия являются источником тех ионов калия, которые об­наруживаются в моче.

Завершается мочеобразование в собирательных трубках. Здесь (и в дистальпых канальцах) происходят зависимая от минералокортикоида альдостерона ре­абсорбция ионов натрия и секреция ионов калия. Кроме того, реабсорбция ионов натрия осуществляется и независимо от альдостерона. Важным этапом является реабсорбция воды, регулируемая гормоном задней доли гипофиза вазопрессином (антидиуретический гормон). Наряду с этим происходит секреция ионов калия и водорода. Обычно по мере реабсорбции достаточных количеств воды в собира­тельных трубках моча постепенно становится гипертоничной. Однако осмоти­ческие свойства окончательной мочи в зависимости от состояния организма и выделительной системы могут варьировать в широких пределах (от гипер- до гипоосмотичности).

Процесс мочеобразования находится под нейрогуморальным контролем. Боль­шую роль играют гормональные влияния. Как уже отмечалось, антидиуретичес­кий гормон задней доли гипофиза (вазопрессин) регулирует реабсорбцию воды. Гормоны коры надпочечника, особенно минералокортикоиды (например, альдостерон), влияют на выведение ионов натрия и хлора. Кроме того, из специальных клеток предсердий выделен так называемый предсердный натрийуретический фактор, вызывающий выраженный натрийурез и соответственно повышающий диурез.

Реабсорбция ионов кальция в дистальных канальцах контролируется паратиреоидным гормоном.

Функция почек регулируется также простагландинами. Их эффект проявляет­ся главным образом при воздействии сосудосуживающих веществ. Они могут влиять на мочеобразование не только пу­тем увеличения кровотока в почках и, соответственно, фильтрации, но также пу­тем увеличения выведения воды за счет снижения эффекта вазопрессина и уменьшения реабсорбции NaCl в толстом сегменте восходящей петли нефрона.

Исходя из принципов функционирования всей системы, участвующей в обра­зовании мочи, можно выделить две основные группы мочегонных средств: 1) вли­яющие непосредственно на мочеобразовательную функцию почки; 2) влияющие на гормональную регуляцию мочеобразования.

В случае воздействия веществ на почку выраженное повышение диуреза дос­тигается только при уменьшении процесса реабсорбции (ионов натрия и изоосмотических количеств воды). Уменьшить реабсорбцию можно путем угнетения функции эпителия каналь­цев (так действует большинство эффективных мочегонных средств) либо путем повышения осмотического давления в просвете канальцев.

Для создания новых мочегонных средств оказалась плодотворной идея полу­чения антагонистов ряда гормонов, участвующих в регуляции этого процесса. Один из таких препаратов — спиронолактон, являющийся антагонистом альдостерона, — применяется в медицинской практике.

Мочегонные средства могут быть представлены следующими группами:

I. Диуретики, оказывающие прямое влияние на функцию эпителия почечных канальцев

1. Вещества, содержащие сульфаниламидную группировку

а) Тиазиды - Дихлотиазид Циклометиазид

б) Соединения разной («нетиазидной») структуры - Фуросемид Клопамид Оксодолин

2. Производные дихлорфеноксиуксусной кислоты - Кислота этакриновая

3. Ксантины - Эуфиллин

4. Производные птеридина - Триамтерен

5. Производные пиразиноилгуанидина- Амилорид

II. Антагонисты альдостерона - Спиронолактон

III. Осмотически активные диуретики - Маннит Мочевина

IV. Ингибиторы карбоангидразы – ацетозоламид (диакарб).

По локализации действия диуретики можно представить следующим об­разом:

1. Средства, действующие на проксимальные почечные канальцы - Эуфиллин

2. Средства, действующие на толстый сегмент восходящей части петли Генле («петлевые» диуретики)

Фуросемид Кислота этакриновая

3. Средства, действующие в основном на начальную часть дистальных почечных канальцев

Дихлотиазид Циклометиазид Клопамид Оксодолин

4. Средства, действующие на конечную часть дистальных почечных канальцев и собирательные трубки («калий-, магнийсберегающие» диуретики)

Триамтерен Амилорид Спиронолактон

5. Средства, действующие на протяжении всех почечных канальцев (в прокси­мальных канальцах, нисходящей петле Генле, собирательных трубках)

Маннит

По характеру мочегонного эффекта:

· гидруретики, вызывающие преимущественно водный диурез — осмотические диуретики;

· салуретики, первично тормозящие реабсорбцию ионов — ингибиторы карбоангидразы, тиазиды, тиазидоподобные и калийсберегающие диуретики.

ДИУРЕТИКИ, ОКАЗЫВАЮЩИЕ ПРЯМОЕ ВЛИЯНИЕ НА ФУНКЦИЮ ЭПИТЕЛИЯ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ

Основной принцип действия данной группы препаратов заключается в их уг­нетающем влиянии на функцию эпителия почечных канальцев. Это проявляется главным образом в уменьшении реабсорбции ионов натрия, хлора и соответству­ющих количеств воды.

Одним из широко применяемых эффективных мочегонных средств является дихлотиазид (гидрохлортиазид, гипотиазид). По химической структуре он от­носится к производным бензотиадиазина. Угнетает реабсорбцию ионов натрия и хлора, в основном в начальной части дистальных канальцев за счет ингибирова ния Na⁴/Cl транспортной системы. Дихлотиазид оказывает также некоторое вли­яние на проксимальные канальцы. В небольшой степени ингибирует карбоангидразу, что проявляется в снижении реабсорбции гидрокарбоната. Увеличивает секрецию ионов калия. Нарушает экскрецию ионов магния. Все это приводит к повышению выделения с мочой ионов натрия, хлора, а также калия, магния и НСО_г Следует иметь в виду, что дихлотиазид при длительном применении за­держивает экскрецию почками ионов кальция. Это может оказать бла­гоприятный эффект при наличии почечных камней, содержащих соли кальция. Кроме того, дихлотиазид в малых дозах уменьшает выведение (секрецию) мо­чевой кислоты и может вызывать гиперурикемию; при наличии подагры ее тече­ние в этом случае усугубляется. В больших дозах дихлотиазид способствует выве­дению мочевой кислоты. Препарат сохраняет активность при ацидозе и алкалозе. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделяется поч­ками. Привыкания к нему практически не возникает. Помимо мочегонного дей­ствия, у дихлотиазида имеются гипотензивные свойства.

Применяют дихлотиазид в качестве диуретика, как гипотензивное средство, при глаукоме, а также при несахарном мочеизнурении, при котором он уменьша­ет диурез (механизм действия неясен), а также при гиперкальциурии. Основные побочные эффекты — развитие гипокалиемии и гипомагниемии. Их профилак­тика и лечение заключаются в назначении калия хлорида, таблеток «Аспаркам», панангина, препарартов магния. Возможен также гипохлоремический метаболи­ческий алкалоз. Иногда отмечаются тошнота, рвота, диарея, слабость, гипергли­кемия, различные аллергические реакции.

Аналогичными свойствами обладает циклометиазид (циклопентиазид, салимид). По химическому строению он сходен с дихлотиазидом, но примерно в 50 раз активнее его.

Длительным диуретическим действием отличаются «нетиазидные» препараты клопамид (бринальдикс) и особенно оксодолин (хлорталидон, гигротон). По­вышение диуреза под влиянием этих веществ в основном связано с угнетением реабсорбции ионов натрия и хлора в дистальных канальцах и частично — в про­ксимальных. Оба препарата снижают артериальное давление. Из желудочно-кишечного тракта всасываются хорошо. Выделяются почками и кишечником. Показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковым для дихло­тиазида.

К «нетиазидным» соединениям, содержащим сульфаниламидную группиров­ку, относится и индапамид (арифон). Из пищеварительного тракта препарат всасывается хорошо. t_1/2 ~ 18 ч. Назначают 1 раз в сутки. Применяют преимуще­ственно для снижения артериального давления. Из побочных эффектов возмож­ны гипокалиемия, аллергические реакции.

Группу «петлевых» диуретиков представляют фуросемид и кислота этакриновая. Высокоэффективным, быстро- и короткодействующим препаратом являет­ся фуросемид (лазикс). В основном он угнетает активную реабсорбцию ионов хлора и натрия в толстом сегменте восходящей части петли нефрона, блокируя №~/К⁺/2СТ транспортную систему. Фуросемид понижает также реабсорбцию ионов натрия в проксимальных канальцах, но это имеет второстепенное значе­ние. Повышает выведение ионов калия и магния. Кроме того, фуросемид усили­вает почечный кровоток. Совокупность этих влияний приводит к значительному увеличению диуреза. Задерживает в организме мочевую кислоту. Может вызывать гирергликемию. Повышает выве­дение ионов кальция, что можно использовать при передозировке витамина D или при гиперпаратиреоидизме. Эффективность фуросемида не зависит от колебаний кислотно-основного состояния. При внутривенном введении дей­ствие препарата развивается через 3—4 мин и длится 1—2 ч. При введении внутрь повышение диуреза отмечается через 20—30 мин и сохраняется до 3—4 ч. 60—70% выделяется почками, остальная часть — кишечником. Фуросемид обладает уме­ренной гипотензивной активностью.

Применяют его как мочегонное средство, для снижения артериального давле­ния при артериальной гипертензии (в том числе в сочетании с другими гипотен­зивными средствами), при отеке легких, отеке мозга, для форсированного диуре­за при острых отравлениях химическими веществами, при гиперкальциемии. При назначении фуросемида возможно развитие гипокалиемии, гипомагниемии, ги-покалиемического метаболического алкалоза, диспепсических расстройств. У некоторых больных возникают снижение слуха, головная боль, головокруже­ние, аллергические реакции.

Несколько уступает фуросемиду по диуретической активности кислота этак­риновая (урегит). Локализация действия этакриновой кислоты аналогична та­ковой для фуросемида. Происходит угнетение активной реабсорбции NaCl в тол­стом сегменте восходящей части петли нефрона. Кроме того, кислота этакриновая подавляет реабсорбцию ионов натрия в проксимальных канальцах. Она способ­ствует также выведению ионов магния. В небольшой степени увеличивает выве­дение ионов калия. На карбоангидразу не влияет. Может вызывать гипокалиемический метаболический алкалоз. При нарушениях кислотно-основного состояния активность кислоты этакриновой сохраняется.

При внутривенном ее введении эффект наступает через 15 мин и длится 3—4 ч. При введении внутрь препарат начинает действовать через 60—90 мин; продол­жительность действия до 8 ч. Связывается с белками плазмы. В виде конъюгатов выделяется почками (2/3) и в меньшей степени (1/3) — кишечником. Обладает умеренной гипотензивной активностью.

Показания к применению такие же, как у фуросемида. Возможны побочные эффекты: гипокалиемия, гипомагниемия, алкалоз, слабость, головокружение, диарея, снижение слуха (иногда выраженное).

Синтезировано производное этакриновой кислоты — индакринон; оказыва­ет диуретическое и урикозурическое действие.

К так называемым «калий- и магнийсберегающим» диуретикам из этой груп­пы относятся триамтерен и амилорид. Триамтерен (птерофен) — производное птеридина. Относится к мочегонным средствам, задерживающим в организме ионы калия и магния. Диуретическая эффективность триамтерена невысокая. Диурез увеличивается за счет угнетения реабсорбции ионов натрия. Одновременно выводятся ионы хлора. Основная локализация действия — собирательные трубки и дистальные канальцы, в которых препарат снижает проницаемость натриевых каналов (очевидно, блокируя их). В небольшой степени повышает элиминацию мочевой кислоты.

Из кишечника триамтерен всасывается быстро. Выделяется почками, в ос­новном в виде метаболитов. Применяют триамтерен обычно в сочетании с мо­чегонными препаратами, вызывающими гипокалиемию (например, с дихло-тиазидом). Побочные эффекты: диспепсические явления, головная боль, голо­вокружение, возможны гиперкалиемия, азотемия, судороги в мышцах нижних конечностей.

К «калий- и магнийсберегающим» диуретикам относится также амилорид. По химической структуре является пиразиноилгуанидином. Локализация его дей­ствия аналогичны таковой триамтерена. По диуретической эффективности усту­пает дихлотиазиду. Оказывает гипотензивное действие.

Назначается внутрь. Всасывается около 50% препарата. Биотрансформации амилорид не подвергается. Выделяется почками. Обычно применяется с другими мочегонными средствами, которые вызывают гипокалиемию. Аналогично триамтерену несколько повышает выведение мочевой кислоты и уменьшает экскре­цию ионов кальция.

Из побочных эффектов возможны гиперкалиемия, тошнота, рвота, голов­ная боль.

Относительно малоэффективны в качестве диуретиков производные ксантина, на­пример эуфиллин. Он нарушает реабсорбцию ионов натрия и хлора в проксималь­ных и дистальных канальцах. Незначительно увеличивает выведение ионов калия. Кис­лотно-основное состояние не изменяет. Препарат влияет на сердечно-сосудистую сис­тему (подобно кофеину, который по химическому строению также относится к группе ксантинов. В отличие от кофеина у него более выражено сосудо­расширяющее действие. Он повышает почечный кровоток и усиливает клубочковую фильтрацию.

АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА

Создано два рода антагонистов минерадокортикоида альдостерона. Одни уг­нетают его синтез, другие устраняют влияние альдостерона на функцию почеч­ных канальцев. Вторая группа веществ действует более избирательно и представ­ляет интерес для практической медицины. Один из таких препаратов, получивший название спиронолактон (альдактон, верошпирон), используется в качестве мо­чегонного средства.

Как известно, альдостерон уменьшает выделение ионов натрия (увеличивая их обратное всасывание) и повышает секрецию ионов калия. Происходит это в собирательных трубках и дистальных почечных канальцах. Спиронолактон дей­ствует на те же отделы нефрона, но в противоположном направлении: он блоки­рует внутриклеточные рецепторы, с которыми взаимодействует альдостерон, и повышает выведение с мочой ионов натрия, хлора и соответствующих количеств воды. Секрецию ионов калия он понижает, и их концентрация в крови нарастает. Спиронолактон оказывает также «магнийсберегающее» действие. Кис­лотно-основное состояние спиронолактон не нарушает. Эффективен при ацидо­зе и алкалозе. Накопления в организме мочевой кислоты обычно не вызывает. В организме образуется активный метаболит спиронолактона, названный канреноном, за счет которого в основном и действует спиронолактон.

Спиронолактон — относительно малоактивный диуретик. Наиболее эффекти­вен он при отеках, связанных с повышенной продукцией альдостерона. Действие ею развивается медленно. Спиронолактон нередко назначают в комбинации с другими мочегонными средствами, особенно с теми, которые вызывают гипо­калиемию. Препарат обладает также гипотензивными свойствами. Принимают его внутрь.

Из побочных эффектов иногда наблюдаются головокружение, сонливость, кожные высыпания, могут возникать гиперкалиемия, гинекомастия.

ОСМОТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

Принцип действия таких диуретиков (к ним относятся маннит и мочевина) заключается в том, что при попадании в просвет почечных канальцев они созда­ют высокое осмотическое давление (маннит подвергается обратному всасыванию в незначительной степени, а мочевина — на 50%). При этом существенно снижа­ется реабсорбция воды и в некоторой степени — ионов натрия. Действуют они в основном в проксимальных канальцах, хотя эффект сохраняется в какой-то сте­пени на протяжении всех канальцев (в нисходящей петле нефрона, в собиратель­ных трубках). На кислотно-основное состояние не влияют. Выведение ионов ка­лия могут незначительно повышать.

В практической медицине в основном применяют маннит.

Маннит (маннитол) в отличие от мочевины (карбамид) не проникает через клеточные мембраны и тканевые барьеры (например, гематоэнцефалический ба­рьер), не повышает содержание остаточного азота в крови, что может иметь мес­то при применении мочевины (особенно при нарушенной функции почек).