Киров 2008

Кировская государственная медицинская академия

Кафедра фармакологии

Методическая разработка для самостоятельной подготовки студентов 3 курса лечебного и педиатрического факультетов

Мазина Н.К., Думкин И.М., Захарова С.Г., Полушина Т.Р., Кушкова Н.Е.

КИРОВ 2008

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ В ОБЛАСТИ

АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ

Под контролем симпатического отдела нервной системы находятся такие важные функции, как артериальное давление (АД), частота сердечных сокращений, тонус бронхов и некоторые метаболические процессы (гликолиз, липолиз).

Фармакологическое вмешательство в функции симпатической иннервации открывает возможности для регуляции многих функций при лечении таких широко распространенных заболеваний, как артериальная гипертензия, бронхиальная астма и ряда других.

Влияние на адренорецепторы (АР) может быть двояким: вещества, стимулирующие АР, называют адреномиметиками, вещества угнетающие АР - адреноблокаторами.

АДРЕНОМИМЕТИКИ

Основные эффекты адреномиметиков вызывает медиатор норадреналин (НА), который выделяется из нервных окончаний и активирует АР. Кроме того мозговое вещество надпочечников при стрессе продуцирует адреналин (А), который с кровью транспортируется к клеткам-мишеням и оказывает гуморальное влияние на АР. Наряду с названными катехоламинами имеются вещества, имитирующие действие А и НА. Это агонисты АР, или симпатомиметики прямого действия. В своей структуре они имеют активные фрагменты, способные возбуждать АР. Наряду с симпатомиметиками прямого действия, т.е. взаимодействующими непосредственно с АР, имеются препараты, оказывающие стимулирующий эффект опосредованно. Это адреномиметики непрямого действия. Их эффект осуществляется следующими механизмами:

1. За счет вытеснения запасов катехоламинов из адренергических нервных окончаний;

2. За счет подавления обратного нейронального захвата уже выделенных катехоламинов.

Оба типа симпатомиметиков, прямые и непрямые, в конечном итоге вызывают активацию АР, ведущую к проявлению некоторых или всех эффектов катехоламинов.

АР неоднородны по своей структуре и поэтому обладают неодинаковой чувствительностью к химическим соединениям. Выделяют два типа: aАР и bАР. В свою очередь aАР могут быть представлены подтипами: a₁АР (расположены постсинаптически) и a₂АР (расположены пресинаптически и вне синапсов). Бета-адренорецепторы также имеют подтипы: b₁АР – локализованы преимущественно в сердце; b₂АР – локализованы в мышцах бронхов, сосудов, матке; b₃АР – находятся в жировой ткани, гладких мышцах пищеварительного тракта, желчном пузыре.

В пределах одного типа чувствительность рецепторов к медиаторам и лекарствам может быть различной, что позволяет различать лекарства с селективным и неселективным действием. Селективность означает, что вещество предпочтительнее связывается с одним подтипом АР и лишь при значительном превышении дозы может взаимодействовать с другим подтипом. Например, НА преимущественно активирует b₁АР (кардиальные) и значительно слабее - b₂АР. Так же могут действовать и лекарственные препараты, обладающие кардиоселективностью. Однако селективность не абсолютна и при повышении концентрации вещество может возбуждать АР другого подтипа.

Плотность распределения АР в организме неоднородна и клинические эффекты зависят от преобладания того или иного типа рецепторов в тканях. Ниже представлены некоторые эффекты, связанные со стимуляцией разных типов АР:

a₁ ® сужение сосудов, особенно кожи, почек, кишечника, коронарных;

® сокращение радиальных мышц радужки (мидриаз); сокращение капсулы селезенки; сокращение миометрия;

b₁ ® усиление работы сердца (положительные ино-, хроно-, дромо- и батмотропный эффекты)

® увеличение освобождения ренина, ведущее к увеличению артериального давления;

b₂ ® расширение сосудов, особенно скелетных мышц, а также печени и коронарных;

® снижение тонуса мышц бронхов (релаксация);

® снижение тонуса матки (релаксация).

b₃ ® усиление липолиза

Классификация средств, действующих в области адренергических синапсов

Адреномиметические средства

Стимулирующие a- и b- адренорецепторы

Адреналина гидрохлорид (b₁, b₂, a₁, a₂)

Норадреналина гидротартрат (a₁, a_2, b₁)

Стимулирующие a адренорецепторы

Мезатон (a₁)

Нафтизин (a₂)

Галазолин (a₂)

Стимулирующие b- адренорецепторы

Изадрин (b₁, b₂)

Сальбутамол (b₂)

Фенотерол (b₂)

Добутамин (b₁)

Допамин (b₁)

Симпатомиметики

(непрямые стимуляторы a - и b - адренорецепторов)

Эфедрина гидрохлорид

центральные a₂ адреностимуляторы

Допегит

Клофелин

Адреноблокирующие средства

Блокирующие a адренорецепторы

Фентоламин(a₁, a₂)

тропафен (a₁, a₂)

Празозин (a₁)

Доксазозин (a₁)

Блокирующие b адренорецепторы

Пропранолол (b₁, b₂)

Атенолол(b₁)

Метопролол(b₁)

Небиволол (β ₁)

Блокирующие a, b адренорецепторы

лабетолол (b₁, b₂, a₁)

карведилол (b₁, b₂, a₁)

Симпатолитики

Резерпин

АДРЕНАЛИН (ЭПИНЕФРИН)

Адреналин - a- и b-адреномиметик прямого типа (биогенный катехоламин, вырабатывается хромафинными клетками мозгового слоя надпочечников в ответ на психическую и физическую нагрузку. Препарат получают синтетически или выделяют из надпочечников убойного скота.

Главные фармакологические эффекты:

сердце: положительные инотропный, хронотропный, дромотропный, батмотропный эффекты. С усилением работы сердца повышается его потребность в кислороде;

бронхи: расслабление гладких мышц бронхов и устранение бронхоспазма;

глаз: расширение зрачка (мидриаз), снижение внутриглазного давления за счет угнетения выработки внутриглазной жидкости;

обменные процессы: стимуляция гликогенолиза и липолиза;

селезенка: сокращение капсулы.

Адреналин разрушается в желудочно-кишечном тракте, поэтому его используют только парентерально: п/к, в/м, в/в. При в/в введении продолжительность действия адреналина ограничена 5 мин, а при п/к введении достигает 30 мин. Прекращение эффекта связано с быстрым нейрональным захватом и ферментативным разрушением КОМТ и МАО.

Главные показания для применения:

1. Лечение анафилактического шока, т.к. адреналин является фармакологическим антагонистом гистамина.

2. Лечение приступов бронхиальной астмы.

3. Добавление к местным анестетикам в качестве сосудосуживающих средств.

4. В офтальмологической практике для лечения открытоугольной формы глаукомы;

5. При остановке сердечной деятельности.

Противопоказания: 1. Ишемическая болезнь сердца (ИБС),

2. Артериальная гипертензия,

3. Нельзя использовать для стимуляции сердечной деятельности на фоне фторотанового наркоза.

Формы выпуска: раствор 0, 1% в амп. по 1 мл; раствор 1% во флаконах по 10 мл (глазные капли).

НОРАДРЕНАЛИН (НОРЭПИНЕФРИН)

Норадреналин - адреномиметик прямого действия с преимущественным влиянием на aАР. Он оказывает сильный вазоконстрикторный эффект, увеличивает периферическое сопротивление крови и повышает АД. Кардиостимулирующее действие выражено слабее, чем у адреналина (маскируется парасимпатикой). В клинической практике используют для повышения АД при коллапсе и шоке.

Так как норадреналин быстро подвергается биотрансформации, его вводят в/в в виде капельных инфузий со скоростью, обеспечивающей необходимый уровень АД. Для этого 1 мл 0, 2% раствора разводят в 200 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора хлорида натрия.

Побочные эффекты связаны с избыточным спазмом сосудов (при попадании под кожу возможен некроз подкожной клетчатки) или чрезмерным повышением АД. Поэтому в современной клинической практике отдают предпочтение предшественнику норадреналина - дофамину.

Форма выпуска – 0, 2% раствор в амп. по 1 мл

ДОПАМИН (ДОФАМИН)

По химической структуре дофамин является катехоламином и обладает рядом фармакологических свойств, характерных для адренергических веществ. Он оказывает специфическое влияние на дофаминовые рецепторы, для которых является эндогенным лигандом, однако в больших дозах он стимулирует также - a и β -АР. Влияние на адренорецепторы связано со способностью дофамина высвобождать норадреналин из гранулярных (пресинаптических) депо, т.е. оказывать непрямое адреномиметическое действие. Применяют в качестве кардиотонического средства при кардиогенном шоке, осложнившем инфаркт миокарда или операцию на сердце, или, например, при септическом шоке.

Побочные эффекты: периферическая вазоконстрикция, повышение АД, головная боль, тошнота, рвота.

Формы выпуска: 0, 5% или 4% раствор в амп. по 5 мл

ФЕНИЛЭФРИН (МЕЗАТОН)

Мезатон – селективный a-адреномиметик. Главное показание для применения – артериальная гипотензия. Он вызывает спазм сосудов, повышает периферическое сопротивление и увеличивает АД. Не оказывает влияния на кардиальные рецепторы, однако может вызвать рефлекторную брадикардию и осложнить состояние при ИБС. Не являясь катехоламином, не инактивируется КОМТ и действует значительно дольше. Гипертензионный эффект при в/в введении – 15-20 минут, при подкожном - 40-45 минут. Перед использованием 1 мл 1% раствора мезатона разводят в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия и вводят в вену медленно.

Мезатон – эффективный мидриатик и деконгестант в виде 0, 5% раствора. Противопоказания: артериальная гипертензия, окклюзионные заболевания конечностей, беременность.

Форма выпуска – 1% раствор в амп. по 1 мл

ИЗОПРОТЕРЕНОЛ (ИЗАДРИН, НОВОДРИН, ЭУСПИРАН)

Изадрин (русское название) – неселективный стимулятор b₁ и b₂ АР. Стимуляция b₁АР увеличивает частоту, силу сердечных сокращений, сердечный выброс. При этом повышается потребность миокарда в кислороде. Снижается сократимость матки.

Основные показания для назначения:

Лечение сердечных аритмий, связанных с нарушением проводимости (для снятия AV-блокады, предупреждения приступов Морганьи-Адамса-Стокса);

В настоящее время препарат применяется ограниченно.

Формы выпуска: табл. по 5 мг для приема внутрь или сублингвально; 0, 5% или 1% раствор по 25 мл для ингаляций; аэрозоль с дозирующим клапаном.

САЛЬБУТАМОЛ

Сальбутамол – селективный b₂-адреностимулятор, обладает выраженным бронхолитическим действием и минимальным влиянием на кардиальные функции. Применяют для купирования приступов бронхиальной астмы. Используют главным образом ингаляционно с помощью аэрозольных баллонов с дозирующим клапаном. В баллоне содержится 200 доз по 0, 1 мг активного вещества. Для купирования приступов обычно достаточно 1-2 вдохов. Повторение ингаляций возможно через 4-6 часов, но не более 6 раз в сутки. Кроме аэрозольных баллонов выпускают раствор для ручного респиратора (5мг/мл); раствор для в/в введения (0, 1% раствор 5 мл), таблетки для приема внутрь по 2, 4 и 8 мг.

Побочные эффекты обычно связаны с нарушением дозировки и проявляются в виде загрудинных болей, сердцебиения, треморе пальцев, головокружения, головных болей.

Применение для постоянной профилактики приступов нерационально, так как это препарат короткого действия. Может применяться для ситуационной профилактики приступов (то есть в ситуациях, которые у данного больного провоцируют бронхоспазм, например, предполагаемый контакт с аллергеном).

ФЕНОТЕРОЛ (БЕРОТЕК)

Это селективный b₂-адреномиметик. Применяют по тем же показаниям, что и сальбутамол.

Под названием ПАРТУСИСТЕН используют в качестве токолитика (расслабляющего мускулатуру матки) при преждевременных родах.

Побочные эффекты такие же, как у сальбутамола.

Формы выпуска: аэрозольный ингалятор с дозирующим устройством, таблетки для приема внутрь по 2, 5 мг.

НАФТИЗИН (САНОРИН)

Селективный a₂-адреномиметик. Оказывает более длительное сосудосуживающее действие, чем адреналин и мезатон. Применяют местно при острых ринитах, для остановки кровотечений, аллергических коньюнктивитах, гайморитах.

Противопоказанием служит артериальная гипертензия, тахикардия, выраженный атеросклероз. Длительное применение нафтизина, особенно у детей, может привести к дистрофическим изменениям слизистой носа с нарушением обоняния.

Формы выпуска: 0, 05% и 0, 1% растворы во флаконах по 10 мл, эмульсия, содержащая 0, 1% нафтизина –10 мл.

ЭФЕДРИН

Алкалоид, получаемый из растений рода Ephedra, адреномиметик непрямого действия. Его эффект связан со стимуляцией высвобождения естественного медиатора НА, поэтому фармакологический эффект напоминает действие адреналина. Но действие наступает медленнее и продолжается дольше: при в/в введении – около 1 часа, при приеме внутрь – до 4 часов.

Эфедрин вызывает спазм сосудов, повышает АД, усиливает сердечный выброс и вызывает тахикардию. При повторных введениях кардиостимулирующее действие снижается (тахифилаксия) из-за истощения запасов НА. Вызывает расслабление гладких мышц бронхов. Эффект развивается медленно, но он продолжителен.

Со стороны центральной нервной системы могут наблюдаться тревога, беспокойство, бессонница, тремор. Возможно развитие зависимости как психической, так и физической.

Эфедрин используют для профилактики и лечения бронхиальной астмы, при артериальной гипотензии, местно - для лечения вазомоторного ринита. Противопоказанием для назначения является артериальная гипертензия.

Формы выпуска: таблетки по 2, 3 и 10 мг; 5% раствор в амп. по 1 мл; 2% и 3% растворы по 10 мл для ринологической и офтальмологической практики. Эфедрин входит в состав многих комбинированных препаратов для лечения бронхиальной астмы: ТЕОФЕДРИН, СОЛУТАН, БРОНХОЛИТИН, ЭФАТИН (аэрозоль).

АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Эти препараты блокируют эффекты симпатической стимуляции катехоламинов, а также экзогенных препаратов с адреномиметической активностью.

Классификация.

1. Лекарственные средства, блокирующие a-АР

2. Лекарственные средства, блокирующие b-АР

3. Симпатолитики (препараты действующие пресинаптически)

α -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Группа a-адреноблокаторов неоднородна. Наряду с препаратами, блокирующими оба подтипа АР a₁ и a₂ (неселективные – фентоламин, тропафен), имеются вещества, блокирующие только a₁АР (селективные - празозин, доксазозин).

Альфа-адреноблокаторы нарушают передачу сосудосуживающих импульсов и вызывают расслабление гладких мышц сосудов. Это приводит к уменьшению периферического сопротивления и снижению АД.

Альфа-адреноблокаторы не оказывают непосредственного влияния на работу сердца, но вызываемое ими снижение АД ведет к компенсаторной тахикардии. В связи с блокадой симпатических влияний сосуды не реагируют на изменение положения тела, что приводит к ортостатическому коллапсу (постуральным реакциям).

На фоне блокады a-АР извращается эффект адреналина. Введение адреналина приводит не к повышению АД, а к снижению. Это связано с тем, что aАР заблокированы, а b-стимулирующее действие приводит к расширению сосудов.

У всех a-адреноблокаторов общие показания для назначения. Это заболевания, сопровождающиеся спазмом или сужением периферических сосудов: артериальная гипертензия. Облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно. Улучшение периферического кровотока благоприятно сказывается на течении такой патологии, как трофические язвы конечностей, пролежни, отморожения.

ФЕНТОЛАМИН (РЕГИТИН)

Фентоламин – неселективный a₁ и a₂-адреноблокатор. Он эффективно блокирует вазоконстрикторный эффект НА и А, в связи с чем используется при гипертензии, связанной с избытком катехоламинов (криз на фоне феохромоцитомы), а также при расстройствах периферического кровообращения.

Форма выпуска – таблетки по 25 мг.

ПРАЗОЗИН

Это короткодействующий селективный a₁-адреноблокатор, вызывающий вазодиляцию и снижение АД. Стойкий гипотензивный эффект формируется постепенно (через несколько недель).Важное клиническое значение имеют дополнительные фармакологические эффекты празозина: улучшение липидного состава крови, повышение чувствительности тканей к действию инсулина, уменьшение симптомов гиперплазии предстательной железы. Поэтому празозин является препаратом выбора у больных артериальной гипертензией, если она сочетается с атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом, аденомой простаты. При назначении празозина не следует забывать об эффекте первой дозы и рекомендовать первые приемы лекарства на ночь. Обычная доза празозина 1 мг 2-3 раза в день.

Форма выпуска – таблетки по 1, 2 и 5 мг.

ДОКСАЗОЗИН (КАРДУРА, ТОНОКАРДИН)

В отличие от празозина обладает длительным сроком действия (18-36 часов) и более высокой селективностью. Отсутствует эффект первой дозы. Назначают 1-2 мг один раз в сутки.

Форма выпуска - таблетки по 1, 2, 4 и 8 мг.

Центральные a₂ адреностимуляторы

Допегит

Гипотензивный препарат, оказывающий влияние на центральные механизмы регуляции АД. Проникает через ГЭБ; метаболизируется с образованием альфа-метилнорадреналина, который в ЦНС стимулирует постсинаптические a-адренорецепторы нейронов ствола мозга, что приводит к угнетению сосудодвигательного центра и уменьшению нисходящей симпатической импульсации..
Максимальный гипотензивный эффект наступает через 4-6 ч после приема и продолжается 24-48 ч.

Показания – артериальная гипертензия (в т.ч. у беременных).