Этиопатогенез

В этиопатогенезе гастрита типа А центральное место занимают генетически детерминированные аутоиммунные реакции (аутоиммунное заболевание), способствующие образованию аутоантител к обкладочным клеткам и ведущие, в конечном итоге, к резкой атрофии желез слизистой оболочки преимущественно фундального отдела желудка. Поскольку именно в фундальном отделе сосредоточена основная масса париетальных (обкладочных) клеток, вырабатывающих соляную кислоту, ХГ типа А характеризуется ранним развитием недостаточности кислотопродукции (в сочетании с высоким уровнем гастринемии). Аутосомно-доминантный тип наследования «фактора А» обусловливает у родственников (в сравнении многократное увеличение шансов атрофии слизистой при аутоиммунном (тип А) гастрите, ассоциированном с в12-дефицитной анемией. В патогенезе аутоиммунного атрофического (тип А) гастрита и в12-дефицитной анемии определенная роль принадлежит аутоантителам к париетальным клеткам слизистой, вырабатывающим, помимо ионов Н+, внутренний фактор Касла. Аутоантитела (плазменные и обнаруженные в желудочном соке) препятствуют связи последнего с витамином В12.

Среди условно выделяемых эндогенных факторов ведущее место занимает микроорганизм Helicobacter pylori, обнаруживаемый более чем в 90% случаев ХГ В. Открытие в 1983 г. австралийскими учеными В.Marshal и R.Warren микробов – обитателей слизистой желудка лиц, страдающих хроническим антральным гастри­том, - отнесенных вначале к Сampilobacter, а затем, ввиду наличия существенных культуральных особенностей, выделенных в новый род - Helicobacter; с сохранением видового названия – pylori, стало важным моментом в развитии гастроэнтерологии. ХГ типа В (ведущим этиологическим фактором ХГ типа В (который составляет 80-90% всех ХГ) можно отнести к категории «заразных» заболеваний, в связи с чем проблема изучения инфекционной природы поражения желудка и двенадцатиперстной кишки и популяризация этих знаний в медицинской среде представляются весьма актуальными.

Зараже­ние у большинства происходит в детском возрасте, и бактерионосительство (в том числе и бессимптомное) длится всю жизнь. С возрастом частота обнаружения возбудителя увеличивается за счет присоединения но­вых носителей. Передаче НР-инфекции способству­ют социальные и экономические факторы: неудовлетворительные материально-бытовые условия, несоблюдение элементарных санитарно-гигиенический норм, перенаселенность; большой состав семьи; общие предметы быта (постель, посуда), а также пребывание в закрытых коллективах и учреждениях (детские дома, дома престарелых и пр.). В соответствии с этим риск инфицирования и распространенность инфекции повышены в странах с низким уровнем жизни, т.е. с весьма приблизительными представлениями о коммунальной гигиене; отсюда - территориальная принадлежность как фактор риска. Риск заболевания повышается при приеме ряда лекарственных средств (нестероидные противовоспалительные препараты, включая рекламируемые быстрорастворимые формы) и в определенном возрасте. Инфекционная теория развития гастритов позволяет найти объяснение известным пикам заболеваемости в 3-4 и 7-8 лет, когда детей оформляют в детский сад и школу. Эти собы­тия резко расширяют сферу общения ребенка, увеличивая риск инфекционного заражения, - в том числе, хеликобактериозом. Подъем заболеваемости приходится на февраль-апрель, когда определяет­ся максимальное снижение лизоцимной активности желудоч­ного сока, в связи с чем слизистая желудка становится бо­лее уязвимой для микробов. Получены данные о возможности существования семейно­го очага хеликобактериоза. В популяции доказан фекально-оральный путь передачи инфекции (алиментарный, при использовании некачественно стерилизованных эндоскопов). Тем не менее, отсутствие связи между заболеваемостью гепатитом А и пораженностью хеликобактериозом в семьях позволило сделать вывод, что пе­редача инфекции происходит, по-видимому, не только фекально-оральным путем.

H.pylori - спиралевидная, неспорообразуюшая, с несколькими (от 4 до 6) жгутиками на одном конце, грамотрицательная бактерия, для жизнедеятельности которой необходи­мы микроаэрофильные условия с повышенным содержанием СО2, определенная концентрация водородных ионов в просвете желудка и наличие мочевины. Природные резервуары возбудителя не выявлены. В экологической среде микроорганизм приобретает устойчивую кокковидную форму и реверсирует в вибрион только в желудке.

H.pylori про­дуцируют большое количество печально известной уреазы. Под влиянием последней при расщеплении мочевины вокруг бактериальной клетки образуется слой СО2 и аммиака, предупреждающий гибель микроорганизмов при контакте с соляной кислотой желудка. Высокая концентрация СО2, кроме того, способствует быстрому росту бактерий. Микроорганизмы образуют серо­водород и индол, синтезируют супероксиддисмутазу и каталазу, которые тормозят фагоцитоз, и несколько разновидностей фосфолипаз, разрушающих фосфолипиды слизистого барьера желудка и мемб­раны покровного эпителия, обеспечивая влияние кислотно-пептического фактора в очагах скопления бактерий. Ферментативные системы возбудителя, ответственные за его жизнеобеспечение путем синтеза АТФ, оптимально функционируют при концентрации ионов Н+ вне бактериальной клетки в пределах 3 – 6. В условиях крайне высокого или предельно низкого рН нарушается трансмембранный транспорт ионов Н+, что препятствует синтезу АТФ возбудителем. Это объясняет миграцию H.pylori из областей первичной колонизации (антрум) в двенадцатиперстную кишку при падении рН (образование дуоденальных язв – см. следующую лекцию). Снижение кислотопродукции (результат атрофии слизистой на поздних этапах любого типа гастрита), напротив, ведет к распространению инфекции в область дна, тела желудка, в область локализации основной массы обкладочных клеток-кислотопродуцентов. Последний феномен известен как антро-фундальная экспансия гастрита.

Несмотря на широкое рас­пространение инфекции, хеликобактериоз клинически манифестирует не у всех инфицированных. Патогенные свойства бактерий обеспечиваются не только особенностями организма хозя­ина, но и совокупностью индивидуальных качеств штамма. Так, адгезия, или способность НР прикрепляться к эпителиоцитам, является основным фактором агрессии HP. Бакте­рии, проникшие благодаря особенностям своей формы через защитный слой слизи, фиксируются на покровно-ямочном эпителии или проникают в межклеточное пространство. К адгезии способна только незначительная часть штаммов H.pylori, которые и несут ответственность за возникновение поражения пищеварительного аппарата; именно адгезия обеспечивает последующее заселение слизистой желудка хеликобактериями. Из-за способности клеток желудка к эндоцитозу часть микроорганизмов располагается внутриклеточно, что снижает эффективность антимикробной терапии.

К факторам агрессии принадлежат также специфические гликозидазы, образующие «коридор» в желудочной слизи, и уреаза с ее токсическим влиянием на окружающий эпителий. Высокие локомоторная способность штамма и хемотаксическая активность ответственны за осуществление направленного (под влиянием специфических хемотаксинов хо­зяина) передвижения возбудителя в направлении эпителия в условиях вязкой желудочной слизи. Агглютинация антигенов групп крови (гемагглютинация) обес­печивает более надежное прикрепление HP к эпителиоциту. Продукция токсинов обеспечивает прямое влияние HP на клетки эпителия.

Ферменты H.pylori разрушают клет­ки желудка и слой фосфолипидов над слизистой пленкой, провоцируя гибель эпителия под влиянием собственной НСl, пепсина и окружаю­щего микроорганизмы аммиака. Слизи­стую желудка повреждают стимулированные H.pylori лим­фоциты (включая сенсибилизированные к «кишечно­му» антигену), нейтрофилы, моноциты, мигрирующие in loco morbi под влиянием вакуольного токсина H.pylori - виновника вакуольной дегенерации клеток.

Поскольку различные штаммы H.pylori оказывают разное повреждающее действие на слизистую оболочку желудка, клиническая симптоматика варьирует соответственно наличию факторов агрессии. Некоторые H.pylori несут «ассоциированный» белок, названный Cag А (cytotoxin-associated gene – маркер продукции возбудителем мощного цитотоксина, а, значит, и высокой вирулентности штамма), иные способны к выработке упомянутого выше «вакуольного токсина»; обе субстанции стимулируют синтез желудочным эпителием интерлейкина-8, участвующего в индукции тяжелых поражений слизистой желудка с геморрагиями и изъ­язвлениями.

Факторы защиты H.pylori. Кислое содержимое желуд­ка губительно для попадающей сюда флоры. Но имен­но его эпителий является биологической нишей H.pylori, что обеспечивается, во-первых, уреазной активностью (кроме реализации бактериальной агрессии, этот фермент в результате метаболизма мочевины создает узкий щелоч­ной «ободок» из СО2 и аммиака вокруг вибриона – условие резистентности последнего к высоким концентрациями Н+ в просвете желудка). От повреждающего действия кислоты бактерии защищает также расположение под слоем слизи, где ионы водорода нейтрализованы пристеночной секрецией бикарбонатов. Снижение рН вокруг микробной клетки приводит к акти­вации редукс-помпы (окислительно-восстановительный насос), пере­качивающей протоны из клетки наружу и, создавая рН-градиент, и активирует АТФ-синтетазу, необходимую для жизнедеятельности микроба. Способность H.pylori к трансформации в кокковидные формы с потерей большинства антигенных детерминант при сохранении уреазной активности «маскирует» HP, защищая от иммунного ответа хозяина.

Аспекты колонизации. Пер­вым шагом в развитии НР-инфекции является коло­низация полости рта, где имеются благоприятные условия для его персистенции. Клетки H.pylori обнаруживаются в зубном налете и слюне. Специфические лектины и гемагглютинины НР взаимодействуют с гликоконьюгатами слюны и скле­иваются в микробные колонии. Заглаты­вание инфицированной слюны ведет к практи­чески беспрепятственному проникновению возбудителя в пищеварительный тракт. При отсутствии или ма­лом количестве факторов конъюгации в слюне хозяина ассимиляции бактерий не происходит, и их адгезивные свойства сохраняются. Попадая в желудок, H.pylori отделяет от эпителия широкий слой слизи. Выраженные локомоторные свойства и фермен­тативная активность позволяют бактерии пенетрировать слизистый барьер и направленно (хемотаксис) двигаться в сторону эпи­телия.

Cпособность H.pylori к адгезии и колонизации распространяется исключительно на желу­дочный (излюбленная локализация - антральный отдел) эпителий или очаги желудочной метаплазии двенадцатиперстной кишки. Это связано с нали­чием специфических рецеп­торов - факторов конъюгации - на перечисленных эпителиальных структурах хозяина и наличием адгезинов у возбудителя, которые, как ключи к замку, подходят к рецепторам макроорганизма. Формирование очагов желудоч­ной метаплазии в двенадцатиперстной кишке у больных ХГ В и дуоденальной язвой обусловлено гиперпродукцией НСl и усиленной перистальтикой антрального отдела с быстрым пассажем кислого содержимого желудка в две­надцатиперстную кишку. Бактериальные адгезины (фимбриальный, нефимбриальный гемагглютинин, липидсвязывающий и сульфомуцинсвязывающий) представлены гликолипидами и гликопротеидами и находятся в составе капсулы, наружной мембраны, фимбрий H.pylori. После адгезин-рецепторного взаимодействия возникает перестройка желудочного эпителия с выпячиванием плазмолеммы, плотно охватывающей бактериальное тело. Этот явление названо эффектом контактного повреждения, или AEL-феноменом. Т.о., толь­ко при наличии у хозяина специфических факторов конъюгации возбудитель может вызвать повреждение эпителия. Широта диапазона экспрессии рецепторов адгезии на желудочном эпителии у разных лиц объясняет развитие НР-ассоциированных болезней далеко не у всех ин­фицированных H.pylori.

Отдельного упоминания заслуживают антигены групп крови, которые находятся не только на поверхности эритроцитов, но и во многих биологических средах, на клеточных мембранах, включая эпителий пищеварительного тракта. Факторы конъюгации, представленные антигенами групп кро­ви, являются своеобразной защитой хозяина от ин­фекции. Попадая в полость рта, H.pylori уже здесь взаимодействует с ними, конкурентно связываясь и уменьшая тем самым вероятность дальнейшего при­липания к эпителиоциту слизистой оболочки желуд­ка. У лиц несекреторного статуса этих факторов ко­нъюгации в слюне нет. Поэтому H.pylori попа­дает в желудочную среду с несвязанным адгезивным комплексом, что обеспечивает свободное прилипа­ние его к эпителию. Этим можно объяснить повы­шенный риск развития гастрита и язвенной болезни у лиц со «статусом несекретора».

Механизмы повреждения HP клеток организма-хо­зяина. При связывании рецепторов желудочных клеток и бактериальных адгезинов возникает плотный контакт между бактери­альным телом и эпителиальной клеткой (упоминаемый в зарубежной литературе как AEL-феномен). Уреаза H.pylori расщепляет мочевину и «окутывает» себя облаком аммония. При этом созда­ется определенный рН вокруг микробного тела, обеспечива­ющая функционирование витально-значимых фермент­ных систем геликобактера. С другой стороны, аммо­ний оказывает повреждающее воздействие на клетку. Активация цитотоксинассоциированных белков (CagA, CagB, CagC) осуществляется процессами адгезии. Ток­сины приводят к исчезновению щеточной каймы, микроворсин, цитоплазма эпителиоцита вакуолизируется. При разрушении мембраны микроб может находиться внутри клетки, а при разрушении меж­клеточных контактов - передви­гаться в эпителиальной пластинке. Высокая аффинность адгезинов геликобактера к гепаран-сульфату может объяснить дефицит гепаринзависимых факторов рос­та эпителия, что приводит к ухудшению процессов регенерации. Процессы перекисного окисления липидов в фагоцитах, инфильтрирующих собственную пластинку слизистой, усугубляют повреждающие воз­действия на эпителий.

Ключевым моментом патогенеза является спо­собность хеликобактера вегетировать только в усло­виях желудочной слизистой либо очагов желудочной метаплазии кишечника.

В зоне «аммиачного облака» гастринпродуцирующие клетки меняют реакцию на раздражители в сторону гиперстимуляции продукции соляной кис­лоты и пепсина, ускорения эвакуации.

Клинико-морфологические формы хеликобактерной инфекции не исчерпываются ХГ типа В и включают латентное носительство (эндоскопическая и морфологическая картина, характерная для ХГ типа В, при отсутствии клинических симптомов), острый гастрит (тошнота, рвота, диарея, реже – боли, напоминающие клинику пищевой токсикоинфекции), пептическая язва (см. соответствующую лекцию). Хеликобактериоз документирован в подавляющем большинстве случаев болезни Менетрие (гипертрофический гастрит с гигантской гипертрофией складок и гипопротеинемией). Кроме того, H.pylori в несколько раз повышает риск развития рака желудка, что позволило считать его канцерогеном и описывать рак желудка как одну из «медленных» форм НР-инфекции

Этиологическая роль H.pylori при ХГ типа В аргументирована следующим:

- обнаружение H.pylori у всех (100%) больных хроническим гастритом типа В (первый постулат Коха для доказательства инфекционной природы заболевания);

- возможность культивирования H.pylori, полученных из слизистой желудка больных ХГ типа В, и рост типичных колоний после по­сева биоптатов слизистой оболочки (второй постулат Коха)

- развитие клинически и морфологически идентичного заболевания после заражения полученным от больного антральным гастритом и культивированным in vitro H.pylori (эксперимент B.Marshall с аутоинвазией и опыты на лабораторных животных) (третий постулат Коха)

- наличие локального и системного иммунного ответа

- наличие морфологических признаков воспаления (плазмоклеточная инфильтрация слизистой) соответственно локализации скоплений возбудителя; i.e. зависимость выраженности воспаления слизистой от степени обсеменения H.pylori;

- эрадикация бактерий ведет к инволюции гастрита и обеспечивает возможность излечения больного (это справедливо и для пептической язвы).

По отношению к ХГ типа В традиционно выделяют и другие экзогенные (алиментарные – злоупотребление острой, грубой пищей, нарушение ритма питания; неудовлетворительное состояние жевательного аппарата, профессиональные, привычные интоксикации, алкоголизм и др.) и эндогенные (наследственные, пищевая аллергия, некоторые заболевания внутренних органов) этиологические факторы. Особое значение, по данным литературы, принадлежит дуоденогастральному рефлюксу желчи, хотя причинно-следственные связи в этом случае изучены недостаточно. Подчеркнем, что в случае данной нозологии наследственная предрасположенность отсутствует.

При ХГ типа В иммунологическая реактивность организма остается нормальной, и антитела к обкладочным клеткам не образуются. Патогенетические звенья этой формы ХГ включают нарушения регенерации эпителиальных клеток и снижение кровотока в слизистой оболочке желудка, расстройства слизеобразования и др. Гастринемия не характерна.

При ХГ типа В прогрессирование гастритических изменений чаще всего происходит однотипно. Т.к. основная масса кислотопродуцирующих клеток находится в фундальном отделе, а также (меньше) - в теле желудка, то при антральном гастрите обычно регистрируется гиперацидность. Локализуясь первоначально в антральном отделе, изменения слизистой оболочки затем распространяются по направлению к кардиальному (и фундальному) отделам желудка – т.н. антро-кардиальная экспансия гастрита (ПОВТОР!). По мере расширения зоны гастрита в результате атрофических процессов все больше кислотопродуцирующих клеток «выключается» из процесса формирования кислотного потенциала, что сопровождается прогрессирующим снижением кислотообразующей функции желудка вплоть до ахлоргидрии при диффузной форме гастрита.

ХГ типа С (рефлюкс-гастрит) выявляется у пациентов с резецированным желудком, перенесших органосохраняющие операции на желудке; при дуоденальных язвах, дуоденитах. Этот тип гастрита - частая находка при сочетанной гастроэнтерологической патологии (хронический панкреатит, хронический холецистит и др.). Важнейшим звеном этиопатогенеза является дуодено-гастральный рефлюкс, ответственный за развитие рефлюкс-гастрита (типа С) опериро­ванного желудка. Нестероидные противовоспа­лительные (современное название группы – антипростагландиновые) средства способны генерировать в слизистой желудка изменения, аналогичные таковым при рефлюксе, что позволяет отнести их в группу этиофакторов.

Экзогенным (иначе – предрасполагающим) факторам отводится роль вызывающих обострение. Нарушения питания: изменение его ритма, злоупотребление некоторыми видами продуктов, включая пристрастие к “Fast food”, пряностям, консервантам, а также дефекты первичной обработки пищи в полости рта вследствие плохого состояния жевательного аппарата, - все это имеет значение, прежде всего, как провоцирующие ухудшение состояния моменты. Роль алкоголя и курения как этиологических факторов ХГ не доказана, однако упомянутые вредные привычки закономерно способствуют обострению заболевания. В эту же группу относят ряд химических соединений. Много десятков лет назад обнаружена взаимосвязь между В12-дефицитной анемией, депрессией кислотопродукции и развитием атрофии слизистой оболочки желудка. «Вторичный» гастрит с высокой частотой развивается при нарушениях обмена гормонов щитовидной и паращитовидной желез (диффузный токсический зоб, гипопаратиреоз), сахарном диабете (следствие микроангиопатии), любом заболевании почек на стадии хронической почечной недостаточности (элиминационный гастрит), первичных заболеваниях кишок (болезнь Крона и др.).

Т.о., необходимость выполнения морфологического исследования для постановки диагноза ХГ требует употребления термина «диспепсия» («non-ulcer dyspepsia»). Детализация результатов исследования бьиоптатов сопровождается указанием в рамках диаг­ноза ХГ локализации (распространенности) процесса, активности воспа­лительных изменений состояния желез желудка и характера их мета(дис)плазии. Поэтому градация ХГ на поверхностный, с поражением желех без атрофии, атрофический – без или с перестройкой желез по кишечному (пилорическому) типу, полипозный, гипертрофический должна осуществляться лишь на основании морфологического заключения.