Синдром множественных эндокринных опухолей

Под термином " синдром множественных эндокринных опухолей" (СМЭО) объединяются заболевания, при которых выявляются опухоли нейроэктодермального происхождения (аденома и раки) и (или) гиперплазии (диффузные, узелковые) в более чем двух эндокринных органах. Большинство случаев СМЭО возникает в семьях с аутосомно-доминантной экспрессией определенных генов, поэтому они еще называются семейными СМЭО (ССМЭО).

Первое предположение о вовлечении многих эндокринных органов в синдром высказал H.Erdheim в 1904 г. Он описал больную с аденомой гипофиза и гиперплазией ОЩЖ. В дальнейшем были описаны различные сочетания опухолей эндокринных желез. К настоящему времени различают 3 основных типа ССМЭО: I, Iа и IIб, 3. (табл. 31).

Таблица 31. Основные клинические симптомы СМЭО

Синдром множественных эндокринных опухолей I типа. В эту группу заболеваний включаются больные прежде всего с семейной формой гиперпаратиреоза. При этом синдроме обнаруживается гиперплазия всех околощитовидных желе в сочетании с опухолью поджелудочной железы и (или) гипофиза, которые могут секретировать в избытке гастрин, инсулин, глюкагон, ВИП, ПРЛ, СТГ, АКТГ, обусловливая развитие соответствующих клинических проявлений. С СМЭО I типа могут сочетаться множественные липомы и карциномы. Гиперпаратиоеоз – наиболее экспрессивная эндокринопатия при СМЭО I типа, и наблюдается он более чем у 95 % больных. Реже встречаются гастриномы (37 %) и пролактиномы (23 %). Еще реже, в 5 % случаев, развиваются инсулинома, соматотропинома, АКТГ-продуцирующая опухоль гипофиза, ВИПомы, карциноиды и др.

Особенностью гиперпаратиреоза при СМЭО I типа является его быстрый рецидив после первоначальной резекции околощитовидных желез. Гиперпаратиреоз чаще всего является и первым проявлением синдрома. Обнаружение у больных гиперплазии ОЩЖ является поводом для скрининга с целью идентификации других нейроэндокринных нарушений (выявление патологии эндокринной поджелудочной железы и гипофиза). При этом синдроме один гиперпаратиреоз редко проявляется в возрасте до 15 лет. Гиперплазия околощитовидных желез гуморального происхождения, так как в последние годы показано, что плазма этих больных содержит фактор, стимулирующий рост паратиреоидных клеток in vitro (1). Обнаружено также, что ее митогенная активность в среднем на 2500 % выше, чем плазмы здоровых людей, и во много раз выше, чем у больных со спорадическими случаями одного гиперпаратиреоза. Установлено, что этот фактор имеет отношение к основным причинам роста фибропластов, и он, очевидно, причастен и к гиперплазии эпителиальных клеток ОЩЖ, и, возможно, к формированию опухолей в поджелудочной железе и гипофизе.

Патология поджелудочной железы при СМЭО I типа заключается в мультифокальной пролиферации нейроэндокринных клеток островков Лангерганса и их протоковых предшественников. Примерно в 1/3 случаев в патологический процесс вовлечены главным образом β -клетки с гиперпродукцией инсулина и развитием гипогликемии. Инсуломы могут быть множественными и секретировать не только инсулин, но и глюкагон, соматостатин, панкректический полипептид (П) и др. [4]. При вовлечении в патологический процесс других нейроэндокринных клеток островков Лангерганса клинические проявления разнообразны и зависят от эутопического или эктопического гомона, который вырабатывает неопластические клетки. При образовании избыточных количеств гастрина развиваются пептические язвы желудка (синдром Вернера – Моррисона), а при излишке глюкагона – синдром глюканомы. Известны случаи эктопического образования этими опухолями СТГ—РГ, приводящего к развитию клинической картины акромегалии. У таких больных проба с СТГ—РГ отрицательная: введенный СТГ—РГ или его аналог не влияет на уровень СТГ в крови, что является надежным дифференциально-диагностическим критерием, позволяющим дифференцировать эктопическое образование СТГ— РГ [5].

Повреждения гипофиза (гиперпластические изменения или аденомы) развиваются у 2/3 больных с синдромом СМЭО I типа. При этом могут возникнуть и клинические признаки гипофизарной недостаточности или синдромы, обусловленные избытком различных гипофизарных гормонов.

Для выявления семей с СМЭО I типа проводится ежегодный скрининг ее членов, который включает определение уровней кальция в сыворотке крови и паратгормона в крови с целью раннего обнаружения повреждений околощитовидных желез. Необходимо проводить радиоиммунологическое определение концентрации гастрина и других панкреатических гормонов в крови с целью ранней диагностики поражений островкового аппарата поджелудочной железы. Для раннего выявления поражений аденогипофиза целесообразно определять уровни ПРЛ и других гипофизарных гормонов, а также проводить рентгенологическое исследование области турецкого седла.

Синдром множественных эндокринных опухолей IIа типа. Для него характерно наличие у больных медуллярного рака щитовидной железы, феохромацитомы и гиперплазии или опухолей ОЩЖ. Сочетание муделлярного рака щитовидной железы с феохроматитомой впервые подробно описан Сипплом (1961), поэтому этот вариант СМЭО называется синдромом Сиппла. Наследуется от также по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью, но с различной экспрессией. Мутация в большинстве случаев СМЭО IIа и IIб типов сводится к делеции короткого плеча хромосомы 20.

Гиперпаратиреоз имеет местоу значительной части больных (примерно в 50 % случаев) и часто является первым клиническим симптомом заболевания. Гиперплазия околощитовидных желез выявляется иногда даже в отсутствие клинических признаков нарушения их функции, во время оперативного вмешательства по поводу медуллярного рака щитовидной железы. Тяжелая гиперкальциемия у таких больных бывает редко и, как при СМЭО I типа, сопровождается формированием камней в почках.

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) С-клеточноного происхождения, ему часто сопутствует или предшествует С-клеточная гиперплазия. Эта опухоль продуцирует амилоид и различные полипептиды. Реже эти опухоли секретируют серотонин, обусловливающий развитие карциноидного синдрома, АГТГ с развитием синдрома Иценко–Кушинга. У 32 % больных МРЩЖ имеет место диарея, обусловленная секрецией опухолью ВИП. МРЩЖ – злокачественные, большей частью двусторонние опухоли (в отличие от спорадических случаев), нередко метастизируют в шейные и медиастинальные лимфатические узлы, в легкие и печень. Типичными опухолевыми маркерами являются кальцитонин и гистаминаза. В крови больных определяются уровни кальцитонина, карциноэмбрионального антигена (КЭА), гистаминазы и др.

Для диагностики МРЩЖ используют определение уровня кальция в крови в базальных условиях и в условиях проведения проб с пентагастрином и с внутривенным введением кальция. Эти соединения стимулируют выброс кальцитонина и позволяют диагностировать С-клеточную гиперплазию и МРЩЖ. Наиболее информативен тест с пентагастрином (из расчета 0, 5 мгк/кг в 5 – 10 мл физиологического раствора), введенный внутривенно в течение 60 с. Кровь для исследования берут до теста на 2 -, 5 -, 10 -, 15 -, 20 - и 30-й мин после начала инъекции.

Нагрузка с кальцием: кальция хлорид в 50 мл физиологического раствора в конечной концентрации 3 мкг/кг массы тела в виде медленной внутривенной инъекции в течение 10 мин. Кровь для определения уровня кальцитонина берут до, в конце инъекции и через 5, 10 и 20 мин. На сканограмме МРЩЖ обычно выделяется в виде холодного узла или очага. Как и феохроматоцитомы, МРЩЖ могут иногда поглощать ¹³¹ I-метилйодбензилгуанидин, что, с одной стороны, свидетельствует об их способности вырабатывать катехоламины, с другой – о том, что этот препарат можно использовать для диагностических и лечебных целей при таких вариантах МРЩЖ. Лечение больных с МРЩЖ хирургическое. Показана только тиреодэктомия с удалением регионарных лимфатических узлов.

Феохромацитомы при СМЭО IIа типа часто (70 % больных) множественные, двусторонние. Даже в случае односторонних опухолей в противоположном надпочечнике нередко имеет место гиперплазия клеток мозгового слоя, которая в свою очередь является источником возникновения опухоли или опухолей. Выявляются феохромацитомы в семьях с СМЭО II типа примерно в 50 % случаев и в 40 % семей, в которых обнаружен медуллярный рак щитовидной железы. Секретируют феохромацитомы преимущественно адреналин, в отличие от спорадических случаев, при которых основным гормоном, вырабатываемым опухолью, является норадреналин. Двусторонние феохромацитомы надпочечниковой локализации могут сочетаться с параганглиомой органа Цуккеркандля. Значительная часть феохромоцитом при СМЭО IIа типа доброкачественная. Клинические их проявления весьма варьируют и в большинстве случаев не позволяют диагностировать их быстро. У основной массы больных отсутствуют классические пароксизмы в сочетании с гипертоническими кризами. Многие жалуются на быструю утомляемость, приступы тахикардии и потливости. Для диагностических целей используют общепринятые методы определения уровня катехоламинов в крови и моче с измерением отношения адреналин / норадреналин, а также провокационные тесты с ингибированием (клонидином) и стимулированием (гистамином и пенталоамином) выброса катехоламинов. Однако во избежание серьезных осложнений последение не находят широкого применения. Более того, клонидин имеет ограниченное применение для выявления феохромацитом при СМЭО II типа из-за того, что эти опухоли, в отличие от спорадических случаев вырабатывают преимущественно адреналин, а не норадреналин, секрецию которого прежде всего тормозит клонидин. Используется также простой неинвазивный провокационный тест с физической нагрузкой, который можно использовать у больных любых возрастов и физического состояния. Он производится с использованием субмаксимальной физической нагрузки на электрическом велоэргометре, которая постепенно увеличивается, пока больной не начинает испытывать состояние дискомфорта и легкой утомленности. В это время измеряют частоту пульса, артериальное давление, ЭКГ. Кровь для исследования берут до начала проведения пробы после легкого завтрака через венозный катетер, после 30 мин отдыха и тотчас вслед за прекращением работы в положении лежа. У больных с феохромацитомой повышение уровня адреналина статистически достоверно выше, чем у лиц без феохромацитомы. То же характерно для отношения адреналин – дофамин. Компьютерная томография дает возможность выявить феохромоцитому диаметром более 1 см, а ¹³¹ I-метилйодбензилгуанидин позволяет определить и метастазы фехромацитом. Лечение хирургическое, как правило, двусторонняя андреналэктомия.

Скрининг по поводу СМЭО II типа включает три компонента: анамнез (детальная история жизни на протяжении 2 – 3 поколений), обследование больного, включающее выявление признаков наличия опухолей щитовидной железы, хромаффинной ткани и др.; проявления синдрома в различных его вариантах; лабораторное обследование больного и его ближайших родственников.

Синдром множественных эндокринных опухолей IIб типа. По клиническим симптомам сходен с СМЭО IIа типа, но генетически отличается от него. Проявляется у лиц с более молодого возраста, околощитовидные железы поражаются редко. У больных обычно наблюдается нормокальциемия и нормальный уровень иммунореактивного паратгормона (ПТГ). Вместе с тем уровень ПТГ не уменьшается при внутривенном введении кальция, что не отмечается у больных с СМЭО II типа.

Основным отличием СМЭО IIб типа является наличие множественных нейром слизистых оболочек полости рта, губ, век, которые часто выявляются уже в детстве. Особенно отчетливо они видны на кончике и боковой поверхности языка в виде множественных узелков диаметром до 1 см формируются нейромы практически на всем протяжении ЖКГ, вплоть до ануса. У многих больных с этим синдромом марфаноподобная внешность и другие скелетные и мышечные проявления: конская стопа, соскальзывание головки бедренной кости, кифоз, сколиоз, деформация передней грудной клетки. Все эти фенотипические изменения придают больным характерный внешний вид. Прогноз при этом синдроме хуже, чем при СМЭО IIб типа, из-за агрессивного характера роста опухолей. У больных СМЭО IIб типа часто на первый план выступают клинические проявления, связанные с наличием медуллярного рака щитовидной железы. Последний в этих случаях является наиболее частой причиной смерти больных.

Высказывается точка зрения, что существует и 3 тип СМЭО [3], который объединяет ряд заболеваний: феохромоцитому, болезнь Реклингхаузена, карциноид двенадцатиперстной кишки. Имеются также данные о смешанных синдромах множественных эндокринных опухолей. При этих синдромах определенный специфический компонент одного из четких типов СМЭО сочетается с элементами другого. Так, имеются семьи, в которых островковая опухоль поджелудочной железы комбинируется с феохромоцитомой, исходящей из мозгового слоя надопочечника, и в этих случаях заболевание наследуется по аутосомному доминантному типу. Аденомы гипофиза могут сочетаться с параганглиомами. У части таких больных в патологический процесс вовлечены и ОЩЖ. В этих случаях выявляется гиперкальциемия. Аденомы гипофиза могут также сочетаться с другими вариантами синдромов СМЭО IIа и IIб типов.

Сочетанные различные синдромы МЭО подтверждают теорию о существовании клетки-предшественницы для всех клеток APUD-системы, хотя не исключается возможность, что при злокачественном росте происходит дедифференцировка клеток, в процессе которой опухолевой клетки начинают вырабатывать различные полипептиды.

Своевременные выявления лиц с СМЭО в различных его проявлениях и адекватное оперативное лечение улучшают прогноз заболевания и продлевают жизнь больных.