Лимфогранулематоз

Лимфогранулематоз - злокачественное опухолевое заболевание лимфати-

ческой системы. У детей лимфогранулематоз (ЛГ) занимает второе место после

острого лейкоза и первое среди злокачественных лимфом и регистрируется с

частотой 1, 8 на 100 тыс. населения. ЛГ чаще диагностируется у детей в возрас-

те 5-6 и 10-12 лет.

Патогенез. В основе ЛГ лежит гиперпластически-продуктивное пораже-

ние ретикулярной ткани, главным образом в лимфатических узлах. Заболевание

не является первично генерализованным процессом. ЛГ – опухолевый процесс,

который развивается по общим принципам онкологических заболеваний. Опу-

холевая прогрессия при ЛГ проходит в два этапа. Первый этап - доброкачест-

венный, характеризуется наличием моноклональной локальной опухоли. Вто-

рой этап связан с развитием поликлоновости опухоли и генерализацией про-

цесса. Метастазирование опухоли из первичного очага происходит лимфоген-

ным и гематогенным путем.

Патоморфология и классификация. Патоморфологический субстрат

опухоли – гранулема. Цитологическое исследование пунктата лимфоузла ха-

рактеризуется наличием типичных гигантских многоядерных клеток Березов-

ского-Штернберга.

В основу клинической классификации положена локализация вовлечен-

ных в процесс лимфоузлов (ЛУ) и экстралимфатических органов. Выделяют 4

стадии ЛГ:

· I стадия (локализованная) – заболевание ограничено одной группой ЛУ или

двумя смежными группами, расположенными по одну сторону диафрагмы;

· II стадия (регионарная) – поражение двух и более несмежных групп ЛУ по

одну сторону диафрагмы;

· III стадия (генерализованная_______) – процесс распространяется по обе стороны

диафрагмы, но ограничивается органами лимфатической системы (ЛУ, ви-

лочковая железа, селезенка, лимфатическое кольцо);

· IV стадия (дисcиминированная) – поражение экстралимфатических органов

(легких, плевры, печени, ЖКТ, почек, костей, костного мозга, кожи) в соче-

тании с поражением ЛУ.

ІІ и ІІІ стадии могут протекать с симптомами интоксикации, что обозна-

чается заглавной буквой Б, отсутствие признаков интоксикации - заглавной бу-

квой А. I-A и II-А стадии закономерно протекают без интоксикации, III-Б и IV –

всегда с интоксикацией.

Гистоморфологическая классификация ЛГ предусматривает также 4 ва-

рианта:

1) лимфоидное преобладание (лимфогистиоцитарный);

2) нодулярный склероз;

3) смешанно-клеточный;

4) лимфоидное истощение.

Переход одного варианта в другой свидетельствует о прогрессировании

опухолевого процесса. Так гистологические варианты с лимфоидном преобла-

данием и нодулярным склерозом, как правило, соответствуют І-ІІ стадии забо-

левания, прогностически более благоприятны. Смешанно-клеточный вариант

модет соответствовать ІІ и ІІІ стадиям, от чего зависит дальнейшее течение и

исход заболевания. Наиболее неблагоприятен вариант с лимфоидным истоще-

нием, при котором отмечается быстрое прогрессирование заболевания.

Клиника. Заболевание начинается постепенно на фоне общего хорошего

самочувствия. Наиболее ранним признаком ЛГ является увеличение одной

группы ЛУ, чаще шейных, реже других групп – медиастинальных, подмышеч-

ных, паховых, забрюшинных. Пораженные ЛУ имеют различную консистен-

цию (от мягкоэластичной до плотной, в зависимости от стадии процесса), без-

болезненны, не спаяны между собой и с окружающими тканями, кожа над ни-

ми не изменена. При наличии множественных, расположенных рядом ЛУ, они

пальпируются по описанию А.А. Киселя как «картошка в мешке». При перехо-

де процесса на капсулу узлы образуют большие конгломераты, которые иногда

достигают значительных размеров, кожа над ними истончается, визуализирует-

ся венозная сеть. Вовлечение ЛУ носит постепенный характер – группа за

группой, в отличие от острого лейкоза, когда поражаются ЛУ во всех группах

одновременно. Для ЛГ нехарактерен опухолевый распад ЛУ и образование

свищей. Клиническая картина поражения медиастинальных ЛУ проявляется

признаками компрессии органов средостения – ощущение тяжести в груди,

боль в грудной клетке, иррадиирующая в грудину и под лопатку, одышка, му-

чительный кашель, расширение венозной сети на коже грудной клетки, отек

шеи (воротник Стокса). Сдавление опухолевым конгломератом корешков

спинных нервов проявляется развитием симптомокомплекса Клода-Бернара в

виде птоза верхнего века, сужения зрачка, западения глазного яблока. Призна-

ками поражения забрюшинных ЛУ являются метеоризм, боль в животе, при

компрессии развиваются явления кишечной непроходимости.

Поражение легких при ЛГ отмечается при непосредственном прораста-

нии в легочную ткань пораженных ЛУ средостения и метастатическим путем.

Вовлечение в патологический процесс плевры носит характер серозно-

фибринозного или серозно-геморрагического плеврита.

Поражение печени свидетельствует о прогрессировании процесса и все-

гда соответствует IV клинической стадии. Появление симптомов поражения

печени и билиарной системы (горечь во рту, тошнота, иногда желтуха) связано

с одной стороны с массивной инфильтрацией и деструкцией гепатоцитов, а с

другой стороны с разрастанием ЛУ в области ворот печени и сдавлением желч-

ных протоков.

Опухолевые клетки могут диссиминировать в костную ткань, чаще пора-

жая позвоночник, тазовые кости, грудину, ребра.

Изолированное поражение селезенки при своевременной диагностике

может протекать доброкачественно и на фоне хирургического лечения (спле-

нэктомии), химиотерапии, лучевой терапии иметь благоприятный исход.

Поражение кожи при ЛГ носит специфический и неспецифический (ток-

сико-аллергический характер). Специфическое поражение кожи (встречаются

редко) - узелки различных размеров, расположенные в дерме, имеют округлую

форму, плотную консистенцию, темно-красный цвет, иногда в виде бляшек и

язв, локализуются чаще на спине и конечностях. Неспецифические изменения

кожи при ЛГ отмечается в виде дерматита, папулезно-пустулезной сыпи, ги-

перпигментации, экземы.

Поражение почек при ЛГ обусловлено неспецифическим процессом –

развитием амилоидоза почек вследствие длительной интоксикации. Клиниче-

ски проявляется развитием нефротического синдрома.

О генерализации процесса свидетельствует также появление признаков

интоксикации: лихорадки (различных типов) или длительного субфебрилитета,

повышенной потливости или профузного ночного пота, снижения массы тела

более чем на 10%, вялости, слабости, снижения аппетита, нарастающей бледно-

сти кожных покровов с землистым оттенком.

Диагностика. Для подтверждения диагноза проводятся диагностическая

пункция и биопсия лимфатического узла. Патогномоничным признаком являет-

ся обнаружение типичных клеток Березовского-Штернберга. На рентгенограм-

ме органов грудной клетки (проводится в прямой и боковой проекцией и до-

полняется томограммой) определяется расширение тени средостения в виде

«трубы» - поперечные размеры срединной тени одинаковы в нижнем и верхнем

отделах. Для определения стадии ЛГ проводятся лимфография, ангиография,

каваграфия, сканирование, радионуклидная диагностика и др.

В периферической крови: умеренный лейкоцитоз (10-20 Г/л), нейтрофилез

со сдвигом влево, лимфоцитопения, эозинофилия_______, ускорена СОЭ, анемия. При I

и II-А клинических стадиях изменений может не быть, однако эозинофилия

и/или тромбоцитоз являются маркерами этого заболевания. Генерализация про-

цесса сопровождается развитием анемии, нарастанием лейкоцитоза, лимфопе-

нии, ускорением СОЭ > 30 мм/час.

Дополнительными критериями биологической активности процесса явля-

ются:

- гиперфибриногенемия более 4 г/л;

- гиперглобулинемия более 1 г;

- уровень гаптоглобина более 1, 2 г/л;

- уровень церулоплазмина более 0, 3 ед.

Лечение. Лечение лимфогрануломатоза проводится с учетом клинической

стадии заболевания по протоколу BFM-95. Для достижения основной цели те-

рапии – максимального уничтожения патологических клеток, используют сле-

дующие методы: лучевая терапия и химиотерапия.

При I и II-А клинической стадии проводится два 2-х недельных курса

полихимиотерапии ОРРА (винкристин, преднизолон, прокарбазин, адриобла-

стин) с двухнедельным перерывом и лучевая терапия 25 Грей. При II-Б и III-А

стадии проводятся 2 курса ОРРА и 2 курса СОРР (циклофосфан, винкристин,

преднизолон, прокарбазин), проводится лучевая терапия 25 Грей.

III-Б и IV клинические стадии предусматривают два 2-х недельных курса

ОРРА, четыре 2-х недельных курса СОРР и проведение лучевой терапии 25

Грей.

Одновременно проводится дезинтоксикационная, симптоматическая тера-

пия, а также лечение осложнений полихимиотерапии и лучевой терапии.

Материалы для самоконтроля:

А.Тесты:

Тесты по теме „Острый лимфобластный лейкоз”

1. Согласно цитоморфологической FAB-классификации острого лимфобластного лейкоза выделяют следующие морфологические типы лейкоза, кроме:

A. L1

B. L2

C. L3

D. L4

E. L5

2. Для лимфобластных лейкозов, в отличие от нелимфобластных, характерно наличие в бластах фермента:

A. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

B. Глюкозофосфатизомераза

C. Терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза

D. Фосфофруктокиназа

E. Пируваткиназа

3. По каким цитохимическим признакам отличаются острый лимфобластный от нелимфобластного лейкоза?

A. ШИК-реакция на гликоген

B. Реакция на пероксидазу

C. Этаноловый тест

D. Аутокоагуляционный тест

E. Реакция с суданом черным

4. В зависимости от наличия иммунофенотипических маркеров и степени дифференциации лейкозных клеток выделяют следующие варианты острого лимфобластного лейкоза, кроме:

A. М-клеточный

B. 0-клеточный

C. Ранний пре-В-клеточный

D. Пре-В-клеточный, В-клеточный

E. Пре-Т-клеточный, Т-клеточный

5. Прогностически благоприятными вариантами острого лимфобластного лейкоза являются те, чьи лейкозные клетки экспрессируют на себе маркер:

A. Антиген вилочковой железы (ТА)

B. Рецептор к эритроцитам барана (Е)

C. Общий антиген острого лимфобластного лейкоза (CALLA)

D. Мембранный Ig (sIg)

E. Цитоплазматический Ig (cIg)

6. Изменения в периферической гемограмме, характерные для острого лимфобластного лейкоза следующие, кроме:

A. Бластемия

B. Анемия

C. Тромбоцитопения

D. Резко ускоренная СОЭ

E. Тромбоцитоз

7. Характерным признаком острого лимфобластного лейкоза при исследовании костного мозга является:

A. Опустошение костного мозга и замещение его жировой тканью

B. Стимуляция всех ростков кроветворения

C. Бластная инфильтрация костного мозга

D. Опустошение красного ростка

E. Стимуляция красного ростка

8. Основой лечения острого лимфобластного лейкоза является протокол под названием:

A. BFM-90

B. DAL–HD-90

C. DAL–HX-83

D. AML–BFM-87

E. BBz

9. Периоды лечения острого лимфобластного лейкоза следующие, кроме:

A. Индукция ремиссии

B. Пробное лечение

C. Консолидация ремиссии

D. Поддерживающая терапия

E. Все ответы правильные

10. Какое время должен длиться период полной клинико-лабораторной ремиссии у больных с острым лимфобластным лейкозом, чтобы можно было бы диагностировать выздоровление:

A. 1 год

B. 2 года

C. 5 лет

D. 10 лет

E. До 18-летнего возраста пациента

11. Период разгара острого лимфобластного лейкоза характеризуется следующими клиническими синдромами, кроме:

A. Пролиферативного

B. Геморрагического

C. Нейротоксического

D. Астенического

E. Анемического

12. Наличие геморрагического синдрома при остром лимфобластном лейкозе обусловлено:

A. Тромбоцитопенией

B. Иммуновоспалительными реакциями в стенке сосудов

C. Тромбоцитопатиями

D. Гемолизом эритроцитов

E. Нарушением нейромышечного строения стенки сосудов

13. Преимущественно цитопенические „заболевания-маски”, которые создают трудности в диагностике острого лимфобластного лейкоза следующие, кроме:

A. Апластические анемии

B. Тромбоцитопеническая пурпура

C. Гемолитические анемии

D. Глистная инвазия

E. Лимфаденит

14. „Заболевания-маски” преимущественно с гиперпластическим поражением органов, которые создают трудности в диагностике острого лимфобластного лейкоза следующие, кроме:

A. Лимфаденит

B. Эпидемический паротит

C. Апластическая анемия

D. Инфекционный мононуклеоз

E. Туберкулезный спондилит

15. Какое количество бластов в миелограмме имеет диагностическое значение для постановки диагноза острого лимфобластного лейкоза?

A.Больше 5%

B. Больше 10%

C. Больше 20-30%

D. 100%

E. Бластов в миелограмме не должно быть

16. Какое количество бластов в миелограмме встречается в норме?

A. До 1%

B. До 5%

C. До 30%

D. Даже до 100%

E. Бластов в миелограмме не должно быть

17. Для какого заболевания характерный „лейкемический провал”?

A. Лимфогранулематоз

B. Острый лимфобластный лейкоз

C. Хронический лимфолейкоз

D. Хронический миелолейкоз

E. Апластическая анемия

18. За количеством лейкоцитов и наличием бластов в периферической крови выделяют следующие варианты острого лимфобластного лейкоза:

A. Лейкемический

B. Сублейкемический

C. Лейкопенический

D. Алейкемический

E. Все ответы правильные

19. Какой цитоморфологический вариант острого лимфобластного лейкоза является прогностически благоприятным?

A. L1

B. L2

C. L3

D. L2– L3

E. Правильный ответ отсутствует

20. Идеальным результатом лечения острого лимфобластного лейкоза является:

A. Снижение бластов в миелограмме ниже 5%

B. Полное уничтожение лейкозной популяции

C. Уменьшение бластов и исчезновение клиники

D. Отсутствие бластов в гемограмме

E. Отсутствие бластов в ликворе

Тесты по теме „Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)”

1. Вирусная гипотеза развития лимфогранулематоза основана на выявлении ДНК вируса:

A. Гриппа

B. Эпштейна-Барр

C. Герпеса

D. Цитомегаловируса

E. Вируса иммунодефицита человека

2. У больных с лимфогранулематозом характерно:

A. Уменьшение количества Т-лимфоцитов

B. Повышение количества Т-лимфоцитов

C. Уменьшение количества В-лимфоцитов

D. Повышение В-лимфоцитов

E. Все ответы правильные

3. Согласно клинической классификации злокачественных лимфом (Carbone. P., 1971; USA, Ann-Arbor), патологический процесс при лимфогранулематозе рассматривается с двух точек зрения:

A. Распространенности процесса

B. Клинических проялений

C. Показателей общего анализа крови

D. Показателей иммунограммы

E. Быстрая положительная динамика на фоне лечения

4. Отметить органы, поражение которых учитывается для определения степени распространенности лимфогранулематоза согласно клинической классификации:

A. Лимфатические узлы

B. Почки

C. Тимус

D. Селезенка

E. Костная ткань

5. Сколько существует стадий распространенности лимфогранулематоза, согласно клинической классификации (Carbone. P., 1971; USA, Ann-Arbor):

A. 2

B. 3

C. 4

D. 5

E. 6

6. Характеристикой І стадии распространенности пролиферативного процесса при лимфогранулематозе согласно клинической классификации (Carbone. P., 1971; USA, Ann-Arbor) является:

A. Поражение 2 или нескольких групп лимфоузлов с одной стороны диафрагмы или поражения внелимфатического органа и одной или нескольких групп лимфоузлов с одной стороны диафрагмы

B. Поражение одной группы лимфоузлов или одного внелимфатического органа

C. Поражение лимфоузлов с обеих сторон диафрагмы, сопровождающееся поражением внелимфатических органов или селезенки или того и другого

D. Диффузное поражение одного или больше внелимфатических органов или тканей с поражением или без поражения лимфоузлов

E. Правильный ответ отсутствует

7. Характеристикой ІІ стадии распространенности пролиферативного процесса при лимфогранулематозе согласно клинической классификации (Carbone. P., 1971; USA, Ann-Arbor) является:

A. Поражение 2 или нескольких групп лимфоузлов с одной стороны диафрагмы или поражения внелимфатического органа и одной или нескольких групп лимфоузлов с одной стороны диафрагмы

B. Поражение одной группы лимфоузлов или одного внелимфатического органа

C. Поражение лимфоузлов с обеих сторон диафрагмы, сопровождающееся поражением внелимфатических органов или селезенки или того и другого

D. Диффузное поражение одного или больше внелимфатических органов или тканей с поражением или без поражения лимфоузлов

E. Правильный ответ отсутствует

8. Характеристикой ІІІ стадии распространенности пролиферативного процесса при лимфогранулематозе согласно клинической классификации (Carbone. P., 1971; USA, Ann-Arbor) является:

A. Поражение одной группы лимфоузлов или одного внелимфатического органа

B. Поражение 2 или нескольких групп лимфоузлов с одной стороны диафрагмы или поражения внелимфатического органа и одной или нескольких групп лимфоузлов с одной стороны диафрагмы

C. Поражение лимфоузлов с обеих сторон диафрагмы, сопровождающееся поражением внелимфатических органов или селезенки или того и другого

D. Диффузное поражение одного или больше внелимфатических органов или тканей с поражением или без поражения лимфоузлов

E. Правильный ответ отсутствует

9. Характеристикой ІV стадии распространенности пролиферативного процесса при лимфогранулематозе согласно клинической классификации (Carbone. P., 1971; USA, Ann-Arbor) является:

A. Поражение одной группы лимфоузлов или одного внелимфатического органа

B. Поражение 2 или нескольких групп лимфоузлов с одной стороны диафрагмы или поражения внелимфатического органа и одной или нескольких групп лимфоузлов с одной стороны диафрагмы

C. Диффузное поражение одного или больше внелимфатических органов или тканей с поражением или без поражения лимфоузлов

D. Поражение лимфоузлов с обеих сторон диафрагмы, сопровождающееся поражением внелимфатических органов или селезенки или того и другого

E. Правильный ответ отсутствует

10. Клинический синдром лимфогранулематоза, который учитывается в классификации лимфогранулематоза (Carbone. P., 1971; USA, Ann-Arbor), кроме вовлечения в процесс лимфатической ткани является:

A. Синдром внутричерепной гипертензии

B. Кардиоваскулярный синдром

C. Гемолитический синдром

D. Язвенно-некротический синдром

E. Интоксикационный синдром

11. Гистологические варианты лимфогранулематоза следующие, кроме:

A. Нодулярный склероз

B. Инфильтрация бластами органов и тканей

C. Вариант с лимфоидным преобладанием

D. Лимфоидное истощение

E. Смешано-клеточный вариант

12. Наиболее благоприятный прогноз имеют больные с гистологическим вариантом лимфогранулематоза:

A. Нодулярний склероз

B. Вариант с лимфоидным преобладанием

C. Лимфоидное истощение

D. Смешанно-клеточный вариант

E. Все варианты прогностически благоприятные

13. Для диагностики лимфогранулематоза решающее значение имеют изменения при проведении:

A. Общего анализа крови

B. Рентгенографическое обследование

C. УЗД обследование

D. Биопсии с гистологическим исследованием

E. Игловое пункционное исследование

14. Для диагностики лимфогранулематоза, при проведении биопсии с гистологическим исследованием, решающее значение имеет выявление:

A. Клетки Ходжкина

B. Клетки Гоше

C. Клетки Лангганса

D. Гранулемы Ашофф-Талалаева

E. Клетки Рид-Березовского-Штернберга

15. Изменения в анализе периферической крови, характерные для лимфогранулематоза следующие:

A. Резко повышенная СОЭ

B. Гиперлейкоцитоз

C. Лимфоцитопения

D. Лимфоцитоз

E. Нейтрофилез

16. Лечение лимфогранулематоза включает следующие варианты терапии:

A. Лучевая терапия

B. Стимулирующая терапия

C. Химиотерапия

D. Комбинация облучения и химиотерапии

E. Все ответы правильные

17. Какой протокол используется для лечения лимфогранулематоза?

A. BFM-90

B. DAL–HD-90

C. DAL–HX-83

D. MB-91

E. BFM-2004

18. Указать три варианта лучевой терапии, которые используются для лечения лимфогранулематоза:

A. Облучение головного мозга

B. Субтотальное облучение лимфоузлов или лимфоидной ткани

C. Тотальное облучение лимфоузлов и лимфоидной ткани

D. Облучение пораженных участков

E. Облучение костей, в каких присутствует костный мозг

19. Осложнениями терапии у больных лимфогранулематозом могут быть:

A. Гипертироидизм

B. Стерильность и бесплодие

C. Вторичные инфекции и опухоли

D. Нейропатии, миелопатии

E. Асептический некроз головки бедра

20. Указать контрольные обследования, которые входят в план наблюдения для больных лимфогранулематозом, после окончания лечения:

A. Общеклинические и биохимические анализы крови

B. Рентгенография грудной клетки

C. Компьютерная томография пораженных участков

D. Функциональное исследование щитовидной и половых желез

E. МРТ головного мозга

Б.Задачи:

ЗАДАЧИ ПО ТЕМЕ „ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ”