Ген эндотелиальной NO-синтазы eNOS

В настоящее время известно, что эндотелий регулирует сосудистый тонус через освобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов и модулирует сократительную активность гладкомышечных клеток. К эндотелиальным факторам дилатации относится и оксид азота (NO). NO является основным вазодилататором, препятствующим тоническому сокращению сосудов нейронального, эндокринного или локального происхождения

В физиологических условиях NO постоянно вовлечен в адаптацию сосудистой системы к повышенным метаболическим потребностям, физическим нагрузкам. При заболеваниях избыток NO отвечает за увеличение периферической вазодилатации при вазоплегическом шоке, а недостаток NO может приводить к тяжелым заболеваниям, включая артериальную гипертонию, ишемическую болезнь сердца и атеросклероз.

NO предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, влияет на структуру сосуда, что защищает сосудистую стенку и предотвращает ремоделирование сосудов при различных патологических состояниях. Оксид азота образуется под действием фермента NO-синтазы (NOS). NO-синтаза существует в виде трех основных изоформ, которые получили свое название по типу клеток, в которых они были впервые обнаружены: нейрональная NO-синтаза (nNOS или NOS I), эндотелиальная NO-синтаза (eNOS или NOS III) и NO-синтаза макрофагов или индуцибельная NO-синтаза (iNOS или NOSII). Нейрональная и эндотелиальная NO синтазы являются ферментами со стабильной активностью, в то время как активность макрофагальной или индуцибельной NO-синтазы в большей степени регулируется цитокинами. Эндотелиальная NO-синтаза стабильно экспрессируется в эндотелиальных клетках.

Ингибирование NO-синтазы приводит ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной артериальной гипертензии, включая атеросклероз и сосудистые органные поражения.

Ген eNOS локализован в 7 хромосоме и кодирует белок, состоящий из 1203 аминокислот. В экзонах и интронах гена eNOS обнаружено несколько полиморфных участков, среди которых наиболее изучены два, а именно мини-сателлитный повтор в интроне 4 (eNOS 4a/4b полиморфизм) и мутация в положении 298 белковой последовательности, ведущая к замене остатка глутаминовой кислоты на аспарагиновую (Glu298Asp).

Мини-сателлит 4a/4b в 4-м интроне гена eNOS насчитывает 2 аллеля, состоящих из 4 или 5 тандемных повторов размером 27 пар нуклеотидов. Аллель 4a гена eNOS включает четыре повтора и короче аллеля 4b на 27 пар нуклеотидов.

В европейской популяции аллель 4b гена eNOS встречается значительно чаще, чем аллель с 4 повторами. Распределение частот аллелей в популяции составляет соответственно 4b/4b – 0, 41, 4b/4a – 0, 46 и 4а/4a – 0, 13.

Нормальный вариант содержит 5 повторов (обозначается как 4b), мутантный вариант содержит 4 повтора (4a). Влияние варианта 4a связано с нарушением экспрессии гена NOS3, что приводит к уменьшению выработки NO. Для данного варианта описаны ассоциации с атеросклерозом, ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда. Установлено, что риск атеросклеротического поражения коронарных артерий повышен у курильщиков. У больных диабетом 2 типа наличие варианта 4a является фактором риска гипертонии.

Четко прослеживается связь между уровнем продукции NO в организме и выраженностью окислительного стресса при сосудистой патологии: ингибирование синтеза и резкое снижение содержания оксида азота в кровяном русле связано с накоплением свободно-радикальных молекул. У гомозиготных носителей аллеля 4a гена eNOS выявлено достоверно более низкое содержание внеклеточной СОД.

. Лекция 3. Механизм действия биологических активных веществ на кардиомиоциты и гладкомышечные клетки.

3.1.Классификация, структура, синтез и распад эйкозаноидов.

3.2.Простагландины группы Е и F. Механизм действия на сердце и сосуды.

З.З.Простациклин и тромбоксан. Механизм действия на гладкомышечные клетки. 3.4. Лейкотриены