В-лимфоциттердің шығуы мен дифференциялануы

ТАРАУ. АДАПТИВТІ ИММУНИТЕТТІҢ ГУМОРАЛДЫ МЕХАНИЗМДЕРІ

В-лимфоциттердің шығ уы мен дифференциялануы. Маманданғ ан В-лимфоциттердің субпопуляциялары. В-лимфоциттердің негізгі рецепторлары жә не маркерлері. Антиденелер гуморалды адаптивті иммунды жү йенің негізгі эффекторлы молекулалары ретінде. Иммуноглобулиндердің химиялық қ ұ рылысы. Иммуноглобулиндер синтезінің генетикалық бақ ылануы. Иммуноглобулиндердің изотиптері, аллотиптері жә не идиотиптері. Антиидиотиптер. Антиидиотиптік тор. Иммуноглобулиндердің негiзгi кластарының қ ұ рылыс ерекшелiктерi мен қ ызметтерi. Моноклонды антиденелер.

Гуморалды иммунитет жү йесі - антигендерге қ арсы антидене синтездеу қ ызметін атқ аратын арнайы жү йе болып табылады. Оның функционалдық белсенділігі иммунитеттің Т-жү йесі жә не мононуклеарлы фагоциттер жү йесімен тығ ыз қ арым-қ атынасуына байланысты болады.

Гуморалды иммунитет жү йесiнiң негiзгi жасушалары антидене синтезiне жауапты В-лимфоциттер болып табылады. Антидененiң гуморалды иммундық жауапта қ атысуы еритiн жә не корпускулалы антигендермен иммундық комплексі тү зiлуiне байланысты. Иммундық комплекстің қ ұ рамында антигендер оқ шауланады жә не/немесе жойылады. Бұ л негiзi ү ш тә сiлге байланысты: бейтараптау (нейтрализация), комплемент жү йесiнiң активтенуi жә не фагоцитоз.

Сонымен, антидене гуморалды иммунитет жү йесiнiң негiзгi эффекторлы бө лiгi болып табылады. Антидененiң негiзгi қ ызметi – антигендi арнайы байланыстыру. Антиген мен антидененiң арнайы ә серлесуi олардың арасындағ ы комплементарлық пен кең iстiктiк сә йкестiкке негiзделген.

Ең алғ ашында гуморалды жү йенің орталық мү шесі қ ұ стардатабылғ ан, ол Bursa Fubricius мұ шесi, сол себептен Bursaдағ ы лимфоциттер В-лимфоциттер деп, ал гуморалады иммунитет жү йесі В-жү йесі деп аталғ ан.

Сү тқ оректілерде Bursa Fabricius аналогы эмбрионалды кезең iнде - бауырдағ ы қ ан ошақ тары, ал постнаталды кезең де - сү йек кемігi (Воne marrow) болып табылғ ан.

В-жү йенің шеткері ағ заларынакө кбауырдың, лимфа тү йіндердің жә не басқ а (бадамша бездер, аденоидтар, ішектің пейер табақ шалары, аппендикс) лимфоидтық тү зілімдерің тимустә уелсіз аймақ тарыжатады. Бұ л В-лимфоциттердің кө п шоғ ырланғ ан аймақ тары, ал тимустә уелді аймақ тарда қ ан айналым арқ ылы айырша безден кө шкен Т-лимфоциттер орналасады.

Шеткері қ анда барлық лимфоциттердiң арасында В-лимфоциттер 10-20 %, ал абсолютты саны 0, 19-0, 38х10⁹/л қ ұ райды. Негізінде ол бастапқ ы даму кезең ін сү йек кемегiнде ө тіп, шеткері лимфа мү шелеріне орналасатын толық жетілмеген жасушалардан тұ рады. Лимфоидтық мү шелерде антигенмен байланысудан кейін, В-лимфоциттер соң ғ ы дифференциалану кезең інен ө тiп, антигенге қ арсы антидене синтездеуде негізгі қ ызмет атқ аратын плазмалық жасушаларғ а айналады. В-лимфоциттертердің біразы В-зерде жасушаларғ а айналады.

Ә рбiр организм ә ртү рлi антиденелердiң жиынтығ ын қ ұ райды, яғ ни, ә ртү рлi арнайылық ты антигенге қ арсы антидене тү зу қ абiлетiне ие. Антигендiк детерминанталары теориялық мү мкiн болатын конфигурациясының мө лшерi жә не сә йкесiнше арнайы антиденелер саны 10⁷-10⁸ ретiмен бағ аланады. Антидененiң осындай кө птү рлiлiгi туралы сұ рақ – иммунологияда толық шешілмеген сұ рақ тарының бiрi. Қ азiргі кезде жалпы қ абылданғ ан пікір ә рбiр жеке организмде иммуноглобулиннiң ауыр жә не жең iл вариабельдi аймақ тарын жә не олардың комбинацияларын кодтаушы гендердiң ү лкен жиынтығ ымен қ амтамасыз етiлген антидененiң кө птү рлiлiгiнiң генетикалық жоспарлануы болып табылады.

Антигеннің презентациясындағ ы В-лимфоциттердің рө лі. Тек қ ана ө зінің негізгі қ ызметі антидене тү зуден басқ а, В-лимфоциттер антигентаныстырушы жасуша қ ызметін де атқ ара алады. Оны лимфа тү йіндерінде жә не басқ а перифериялық лимфалық мү шелерде орналасқ ан фолликулярлы В-лимфоциттер атқ арады. Бұ л жасушалар антигенді бейспецификалық фагоцитоз арқ ылы жұ та алады, бірақ бұ л ү рдіс иммуноглобулиннің мембраналық рецепторымен байланысты В-лимфоциттің антиген жұ туымен салыстырғ анда 10000 есе тө мен. «ВЖР-антиген» комплексі жұ тылғ аннан кейін жасуша фаголизосомасында процессингі басталады жә не Т хелпермен танылу ү шін, В-лимфоциттің беткейінде орналасатын, МНС ІІ класс молекуласымен антигенді пептидті байланысқ ан иммуногеді кешен тү зіледі. В-лимфоциттің беткейінде антигенді тануғ а жә не де олармен цитокиндердің ө ндірілуін ынталандыратын, Т-хелперлердің толық активтенуін В7\CD28 ә серлесу жолымен қ амтамасыз ететін, сонымен қ атарі В-лимфоциттің беткері В7 костимулдаушы молекуласының экспрессиясы басталады. В-жасушамен процессинг жә не антиген таныстыруды IFN-γ ынталандырады.

Антигеннің тө мен концентрациясында жә не де екіншілік адаптивті иммундық жауапта В-лимфоциттер негізгі антигентаныстырушы жасушаның қ ызметін атқ ара алады.

В-лимфоциттердің шығ уы мен дифференциялануы

В-лимфоциттің даму жолы полипотентті бағ аналы қ ан жасушаларынан, антидене тү зетін плпзмалақ жасушалар жә не В-зерде жасушаларына дейін антигентә уелді жә не антигентә уелсіз дифференциялану кезең дерін қ амтиды. В-лимфоциттің антигентә уелсіз дифференциялануы сү йек кемігінде жү реді, оның негізінде ә р тү рлі спецификалық иммуноглобулин рецепторларын ө з беткейіне экспрессиялаушы В-лимфоциттің тү рленуіне ә келетін иммуноглобулиндердің генін қ айта қ ұ руда жатыр. Шеткері лимфойдты мү шелерде антиген таныстырушы рецепторлар арқ ылы В-лимфоциттер сә йкес антигенді танып активтенеді; олардың антидене ситездейтін плазмалық жасушаларғ а жә не В-зерде жасушаларғ а диференциялануы мен кө беюі жү реді.

В-лимфоциттердің тү зілуі эмбриогенезде басталады жә не бү кіл ө мір бойы жү реді. Эмбрионалдық кезең де В-лимфоциттер сарыуыз қ апшығ ында, эмбриондағ ы бауыр жә не эмбриондағ а сү йек кемігінде тү зіледі. Сү тқ оректілер мен адамдарда туылғ анна кейін В-лимфоциттердің ең негізгі кө зі сү йек кемігі болып табылады.

Ізашар В-лимфоциттер микроқ оршаудағ ы сү йек кемігінің бағ аналы жасушалары ә сер ету нә тижесінде бағ аналы лимфа жасушаларынан тү зіледі. Стромалық жасушалар тура жасуша аралық қ арым қ атынас жолымен ә р тү рлі жасушалық адгезия молекуласының кө мегімен жә не де стромалық жасушалардың беткей молекулаларының кө мегімен SCF (бағ аналы жасуша факторы) із B-жасушаларының даму процесіне септігін тигізеді (VLA-4, VCAM-1 жә не т.б). Сү йек кемігінің стромалық жасушалары бірнеше цитокиндер қ атарын ө ндіреді: ИЛ-3, 4, 6 жә не де ИЛ-7, ол ізашар В-жасушаларының дамуының алғ ашқ ы сатыларында сол процеске ық пал етеді.

Ары қ арай В₀-лимфоциттер қ ан ағ ымы арқ ылы шеткі лимфоидты ағ залардың тимусқ а тә уелсіз зоналарына орналасады. Ол жерде В-лимфоциттердің В₁ жә не В₂ сатыларына дейінгі пісіп жетілуі мен дифференцияциясы жә не олардың организмге тү скен антигенге қ арсы барлық класс иммуноглобулиндерін синтездей алу қ абілетіне ие болады.

В₀-лимфоцит бұ л иммунологиялық жағ ынан дамымағ ан В - лимфоциттер популяциясы. Олардың бетінде тек қ ана IgМ класына жататын антиген танушы рецепторлар бар. Бірақ ол рецепторлардың тығ ыздығ ы В_0-лимфоциттерде ө те тө мен болады, сондық тан олар антигенмен толық байланыса алмайды жә не шеткері қ анғ а IgМ синтездемейді. В₀-кезең і В-лимфоциттердің клондар қ ұ рылу кезең іне сай келеді. В-лимфоциттер клондары-ол бетінде бір арнайылық ты иммуноглобулиндік рецепторлары бар лимфоциттер тобы. Сү йек кемігінің В-лимфоциттер В₀-сатысында жағ ымсыз селекциядан ө теді, оның нә тижесінде В-лимфоциттердің аутореактивті клондары апаптозғ а ұ шырайды немесе рецепторлық ө ң деуге ұ шырайды, одан олардың иммуноглобулиді рецепторлары ө зінің антигенімен қ атынасуғ а қ абілетін жоғ алтады. Бұ л процестер орталық В-лимфоциттік толеранттылық қ ұ рудың негізінде жатыр.

Сү йек кемігінен шық қ ан жетілмеген В₀-лимфоциттер шеткері шығ ып, ол жерде олар транзитролы В лимфоциттер деп аталады. Шеткеріде функциялық жетілмеген транзиторлы В-лимфоциттер антигенмен кездескенде анергия жағ дайына тү седі немесе апаптозғ а ұ шырайды.

В1-лимфоциттер – бұ л ә лі антигенмен кездеспеген аң қ ау лимфоциттер, ө мір сү ру мерзімі қ ысқ а (5-6 кү ннен 3-4 айғ а дейін). Егер аң қ ау В1-лимфоциттер ө зіне сай спецификалық антигенмен кездеспесе ө леді, себебі олар резидентті, лимфоидты тү йіндерде орналасқ ан В2-лимфоцит бола алмайды.

В1-лимфоциттердің бетінде бір уақ ытта IgМ жә не IgD рецепторлары экспрессияланады, бірақ IgD рецепторлар В1-лимфоциттерде аз мө лшерде. IgD -рецепторы жетілген аң қ ау В1-лимфоциттердің беткей маркері болып табылғ анымен оның функциясы ә лі анық талмағ ан, бірақ IgD-рецепторларының В-лимфоциттерінің жә не олардың ә ртү рлі антигендерге жауабын қ алыптастыруда болуы шарт.IgМ рецепторының орналасу тығ ыздығ ы В1-жасуша беткейінде В₀ сатысына қ арағ анда кө бірек.

B1-лимфоциттер спецификалық сә йкес антигендермен кездескенде ВЖР кө мегімен таниды, активтеніп кө бейіп антидене синтездейтін плазмалық жасушаларғ а дифференцияцияланады. Бірақ В-лимфоциттер тимус тә уелсіз антигендерге IgМ синтездеу арқ ылы ә сер етеді. Антигенмен байланысқ ан В1-лимфоциттер толық жетілген В-жасушалар, бірақ В2 сатысына ө тпеген жә не резидентті фолликулярля в лимфоциттерге айналмағ ан.

В2-лимфоцит (фолликулярлы В-лимфоцит) олар антигенмен байланысқ ан В2-лимфоциттерден тү зіледі, АПК беткері орналасқ ан антигенмен байланысу ө тетін лимфа тү йіндері мен басқ а да лимфоидты ағ залардың фолликулаларында орналасады. Олар фолликулдардың кө бею орталығ ын тү зеді жә не кө бейіп, антидене синтездейтін плазмалық жасушаларғ а дифференцияланады. В-лимфоциттер жетілген иммунды хабарлы жасушалардан тұ ратын мө лшері жағ ынан кө п популяция. В2-лимфоцит беткейінде ө те тығ ыз D-рецепторы орналасады, сонымен қ атар иммуноглобулиннің барлық класына жататын антигентанушы рецепторлар орналасады. В2-лимфоциттер кез келген антигенге қ арсы (тимустә уелді жә не тимустә уелсіз) жауап қ айтарады жә не барлық класс иммуноглобулиндерін синтездей алады, ол екіншілік гуморалды адаптивті иммунды жауапты қ ұ райды. Олардың активтенуі ү шін Т-хелперлердің кө мегі қ ажет жә не де олардан бө лінетін цитокиндер де керек (ИЛ-2, IFN-γ, ИЛ-4, ИЛ-5 жә не т.б)

Т-хелперлерден келген хабар осы антигенмен кү ресуге қ ажетті қ асиеттерге ие антиденелеодің ө німін қ амтамасыз ететін фолликулярлы В2-лимфоциттердегі иммуноглобулиндар изотоптарының іске қ осылуына ә келеді. Иммундық жауаптың қ алыптасуы кезінде ө ндіріліп жатқ ан антиденелердің орташа аффинитеті жоғ арылайды (аффиндік жетілу деп аталатын ү рдіс). Бұ л ү рдістің жү ру себебі В-лимфоциттер клонының антигеніне жауапты кө бею ү рдісі кезінде осы жасушаларда соматикалық мутация, ал қ алғ андарында антиген тү рлерімен анағ ұ рлым кү шті байланысатын іріктелу (ВЖP берілген В-жасушалық эпитопқ а жоғ ары аффинитеті бар В-лимфоциттер) жү реді.

В2-лимфоциттер иммуноглобулиндерді ө ндіретін плазмалық жасушаларда ғ ана ө ндірілмейді, бірақ олардан осы антиген жайлы ақ паратты сақ тайтын В-зерде жасушалар да қ алыптасады. В-зерде жасушалар бұ л жетілген В-жасушалардан, антигендердің Т-лимфоциттердің қ атысуымен ынталануы нә тижесінде қ алыптасатын, ұ зақ ө мір сү ретін В-лимфоциттер. Осы антиген ағ зағ а қ айта енгенде зерде В-лимфоциттің арқ асында антигенді тану жылдамдайды, сә йкес В-лимфоциттер клонының кө беюі жә не арнайы оғ ан қ арсы антиделердің жоғ ары кө лемде ө ндірілуі тез жү реді.

Бұ л зерде В-лимфоциттер антиген жоқ кезде пазмалық жасушаларғ а айнала алады жә не белгілі бір арнайы антиденелерді ө ндіру арқ ылы иммунитетті қ амтамасыз етеді. Осылайша шешекке (оспа), полиомиелитке, қ ызылша вирусына қ арсы ү рдіс ө мір бойы жү реді, ал сіріспе (столбняк) токсиніне бес жыл, дизентерия таяқ шасына бір ай. Тимді вакцинаны жасуда иммуногенділікті кү шейту жә не иммуннологиялық зерденің уақ ытын ұ зарту маң ызды мә селелердің бірі.