Побочные эффекты ингибиторов АПФ

1. Связанные с фармакодинамикой:

Гипотония первой дозы, гипер-К⁺емия, ухудшение функции почек, кашель, ангионевротический отек

2. Связанные с химической структурой:

Нарушения вкуса, сыпь, протеинурия, лейкопения, гиперчувствительность

3. Неспецифические:

Диспепсические расстройства, головокружения, слабость

Риск развития гипотонии особенно высок у больных со снижением АД у пожилых людей. Необходимо помнить, что сочетанное или предшествующее применение диуретиков, периферических вазодилататоров, низкое потреб­ление соли и высокий уровень ренина могут усилить это побочное дейс­твие. Поэтому у больных с низким исходным АД, чтобы снизить опасность развития гипотонии, целесообразно отменять диуретики и периферические вазодилататоры за несколько дней до начала терапии ингибиторами АПФ. Первая доза каптоприла - 6, 25-12, 5 мг, или эквивалентные дозы других препаратов. Во всех случаях нельзя допускать снижения АД ниже 100/60 мм рт. ст. Особую осторожность следует соблюдать при лечении ХСН у больных ИБС так как у них снижение диастолического АД ниже 89-90 мм рт. ст. может развиться ишемия миокарда. В отличие от больных ИБС боль­ные с дилатационной кардиомиопатией лучше переносят гипотонию, вызван­ную ИАПФ.

Клинически значимая гипер-К⁺емия при лечении ИАПФ, обусловленная снижением уровня альдостерона, обычно развивается лишь у больных с ХПН или при совместном применении препаратов калия или калийсберегающих диуретиков.

Развитие почечной недостаточности и парадоксальное повышение АД может возникать у больных с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Этот обратимый побочный аф­фект вторичен по отношению к дилатации почечных эфферентных сосудов клубочков и неспособности увеличить в этой ситуации почечный кровоток вследствие значительного снижения кровяного давления на уровне клубоч­ков в контрлатеральной почке.

Развитие сухого кашля у 2 (10%) больных (варьирует по данным разных авторов при приеме высоких доз каптоприла - до 300 мг/сут от 5% до 30%) при назначении ингибиторов АПФ связано с увеличением уровня брадикинина в легких. Это осложнение обычно протекает доброкачественно и требует обычно изменения доз препарата.

Развитие ангионевротического отека встречается редко (около 0, I%, может протекать очень тяжело) и указывает на индивидуальную неперено­симость этого класса препаратов и связано с метаболизмом брадикинина.

Частота развития протеинурии не превышает 1%. В отдельных случаях при лечении каптоприлом наблюдается нейтропения, которую объясняют на­личием в молекуле препарата SН-группы. Новые ингибиторы АПФ (эналаприл, рамиприл, лизиноприл, цилазаприл) значительно реже, чем каптоприл, вызывают свойственные всем ингибиторам АПФ побочные эффекты. При назначении препаратов, не содержащих SH-группу, нейтропения вообще не встречается.

Противопоказания:

1. Гиперчувствительность к ингибиторам АПФ (в том числе при наличии в анамнезе указаний на ангионевротические отеки).

2. Тяжелый аортальный стеноз (опасность снижения перфузии коронарных артерий с развитием ишемии миокарда).

3. Артериальная гипотония (систолическое АД ниже 90-100 мм рт. ст.)

4. Двусторонний стеноз почечных артерий.

5. Стеноз почечной артерии единственной почки.

6. Первичный гиперальдостеронизм (болезнь Кона)

7. Беременность.

8. Лактация.

Ингибиторы АПФ с почечным путем элиминации с большой осторожностью следует назначать больным о двусторонним диффузным поражением почек (диффузный гломерулонефрит, диабетическая нефропатия и др.) и при выраженной ХПН. Необходимо уменьшить дозы препаратов, контролиро­вать креатинин, калий, белок в моче. Преимущество в назначении в этом случае имеет препарат фозиноприл.

В таблице 9 представлен большой спектр потенциально благоприятных эффектов ингибиторов АПФ при ХСН, и артериальной гипертензии, включающий 1 группу – гемодинамические эффекты, П – модуляция нейрогуморальной активации, Ш – прочие эффекты.

Ингибиторы АПФ являются первыми из известных в клинике препаратов, которые действуют на всех четырех возможных уровнях:

- улучшают клиническую симптоматику,

- улучшают «качество жизни»,

- замедляют прогрессирование заболевания,

- улучшают прогноз (продолжительность жизни).

Остановимся подробней на комплексе воздействий ингибиторов АПФ.

Таблица 9

Активацию нейрогуморальной системы мы уже рассматривали в рамках патогенеза сердечной недостаточности. Блокирование АПФ (кининазы II) приводит к подавлению вазоконстрикторного звена со снижением синтеза ангиотензина II, альдостерона, норадреналина, антидиуретического гормона и активацией вазодилатирующего звена с повышением уровня брадикинина, простагландинов Е и I, предсердного натрий-уретического фактора.

Дисфункция эндотелия сопровождается снижением продукции NO и избыточной секрецией эндотелина.

Терапия ИАПФ:

1. Восстанавливает базальную секрецию NO и эндотелий зависимое расслабление в ответ на ацетилхолин.

2. Вызывает обратное развитие так называемого ремоделирования сосудов (отмечена нормализация отношения толщины медии к просвету сосудов.

В работах известного французского патофизиолога P.Vanhoute (1995) уточнены конечные эффекты ингибиторов АПФ: активация бета-2-кининовых рецепторов и повышение уровня брадикинина приводит к увеличению высвобождения эндотелиального фактора гиперполяризации (EDHF) и окиси азота (NO) – мощных вазодилататоров. Эти механизмы лежат в основе положительного влияния ингибиторов АПФ (ИАПФ) на функцию эндотелия сосудов при артериальной гипертензии, атеросклерозе и сердечной недостаточности.

Системная артериальная вазодилатация под действием ИАПФ приводит к снижению ОПСС и как итог гипотензивный эффект препаратов. Снижение постнагрузки на левый желудочек благоприятно сказывается на функции миокарда при сердечной недостаточности.

Так, ренитек снижает систолическое и диастолическое артериальное давление в течение 24 часов, восстанавливая циркадный ритм АД. Желательно перемещать прием ИАПФ на вечерний прием для предотвращения утреннего повышения АД, что благоприятно для профилактики таких грозных осложнений, как мозговой инсульт и инфаркт миокарда (внезапная смерть).

По данным Фремингамского исследования (D.Levy et al., 1990) 4-летнее наблюдение показало, что увеличенная масса ЛЖ предсказывает более высокую частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, включая смерть.

Опубликовано огромное количество клинических исследований по влиянию на гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) ингибиторов АПФ и других гипотензивных препаратов. Dahlof et al. (1992) провели матанализ 109 исследований (2357 больных), где методом оценки ГЛЖ была эхокардиография. Авторы показали, что ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы уменьшали ГЛЖ, главным образом, за счет уменьшения гипертрофии (толщины) межжелудочковой перегородки, а диуретики вследствие уменьшения объемов левого желудочка была наиболее выраженной при лечении ингибиторами АПФ.

Поскольку исходом гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) является развитие сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертензией и ИБС в сочетании с АГ, то регрессия ГЛЖ наряду с нормализацией АД – важный аспект профилактики сердечной недостаточности. В единичных работах последних лет (M.Koren et al., 1991) показана возможность снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений с 16% до 6% на фоне регрессии ГЛЖ.

В отличие от артериальной гипертензии, при которой развивается чаще концентрическая гипертрофия ЛЖ, постинфарктное ремоделирование ЛЖ сопровождается истончением стенки в области рубца, компенсаторной гипертрофией здоровой части миокарда и дилатацией полости. Дилатация полости лечого желудочка – это один из наиболее значимых показателей неблагоприятного прогноза после инфаркта миокарда.

У постинфарктных больных с сердечной недостаточностью действие ингибиторов АПФ (эналаприл, 3 мес. курса; Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., 1996; Konstam M.A. е1 а1., 1992, Greenberg B. е1. а1., 1995) на толщину стенок ЛЖ зависел от исходного состояния стенки миокарда и может быть определено как корригирующее (табл.). В случае исходной гипертрофии отмечалась регрессия, при истончении стенок наблюдалась обратная тен­денция, приводя в соответствие толщину стенок и размеры полости.

Данные о разнонаправленном влиянии терапии ИАПФ на толщину стенок ЛЖ приводятся также в некоторых научных работах, в которых сообщается об успешном применении этих препаратов на ранних стадиях инфаркта мио­карда с целью предотвращения истончения пораженных и утолщения интактныя участков миокарда (Saeed М. е1 а1., 1992). В остром периоде экс-пансия инфаркта миокарда чаще всего происходит в условиях сохранения окклюзии инфарктсвязанной коронарной артерии при отсутствии коллате­рального кровообращения. Восстановление проходимости инфарктсвязанной коронарной артерии сопровождается меньшей дилатацией ЛЖ при одинаковых размерах зоны некроза. Поэтому тромболитическая терапия оказывает благоприятное действие, даже если не приводит к ограничению зоны некроза. Следовательно, восстановление проходимости инфарктсвязанной коронарной артерии - один из способов предотвращения ремоделирования ЛЖ и разви­тия сердечной недостаточности.

Существует другой способ предотвращения постинфарктного ремоделирования ЛЖ. Один из факторов риска его дилатации – нагрузка на ЛЖ после инфаркта миокарда. На слайде показано уменьшение индекса конечно-диастолического объема ЛЖ после инфаркта миокарда при лечении каптоприлом в сравнении с плацебо. ИАПФ уменьшают пред- и постнагрузку на ЛЖ и замедляют дилатацию его полости после инфаркта миокарда.

Согласно современным представлениям повышение концентрации альдостерона в плазме крови является важным гуморальным фактором развития гипертрофии миокарда при гипертонической болезни. Кроме того, альдостерон через кортикоидные рецепторы 1-го типа стимулирует синтез коллагена и фиброза в миокарде (Brilla S.G. et al., 1992; Weber K.T., Brilla C.G., 1992). Прямое влияние ангиотензина П на стимуляцию синтеза коллагена и фиброза миокарда за счет стимуляции ангиотензиновых АТ₂-рецепторов остается на сегодняшний день предположением.

Ингибиторы АПФ при патологии почек. Гломерулонефрит

Существует 3 механизма прогрессирования гломерулонефрита: развитие иммунных нарушений (иммунные комплексы, отложение антител и т.д.), метаболических нарушений, в первую очередь гиперлипидемии; и гемодина-мических нарушений. Последнему механизму в последние годы стали уде­лять больше внимания, относя к нему системную гипертонию и внутриклу-бочковую гипертензию с гиперфильтрацией. Давно известно, что системная гипертензия - это плохой прогностический признак при хронических неф­ритах в отношении приближения срока развития ХПН. Но лишь в последнее десятилетие доказано, что интенсивная гипотензивная терапия способна замедлить прогрессирование нефрита, диабетической нефропатии. В насто­ящее время рекомендуют добиваться на фоне лечения ИАПФ снижение диастолического АД до 80 мм рт.ст. и ниже, причем даже за счет риска вре­менного повышения уровня креатинина. Степень замедления прогрессирования нефрита прежде всего зависит от его влияния на внутриклубочковую гипертензию (чем выше степень внутриклубочковой гипертензии, тем быст­рее прогрессирует нефросклероз и ХПН). При нефритах внутриклубочковая гипертенаия в основном развивается из-за спазма выносящей артериолы под действием ангиотензина II. В исследованиях Бруннера четко показано: ингибиторы АПф в нефрологии эффективны не только из-за их гипотензивного действия, но и из-за того, что они уменьшают внутриклубочковую гипертензию со снижением уровни протеинурии на стадии микроальбуминурии и на стадии протеинурии. Уровень протеинурии снижается даже у больных без АГ с нормальным АД, поэтому за рубежом сейчас назначают ИАПФ (лучше препараты без SH-группы) для снижения протеинурии при нефротическом синдроме.

На фоне терапии ингибиторами АПФ даже при нормальном исходном уровне креатинина или немного повышенном у некоторых больных может от­мечаться транзиторная креатинемия гемодинамического характера на 7-10 день назначения ИАПФ, которая полностью проходит при той же дозе пре­парата к концу 1-го месяца лечения (Е.А.Тареева, 1995, Gots R. е1 а1., 1988). Ухудшение ХПН может быть при высоком исходном уровне креатинина. Учитывая нефропротективное действие ИАПФ, идут на их назначе­ние при умеренном повышении уровня креатинина в крови, реже - при уро­вне креатинина 3, 5 - 4 мг/дл и даже выше, но при тщательном наблюдении за больными: контроль креатинина через 1-2 нед; если он немного повы­шается и в течение последующего месяца его нарастания не происходит, эту дозу оставляют и в дальнейшем отмечается благоприятный эффект. Когда концентрация креатинина в крови больше 3, 5-4 мг/дл и она сущест­венно возрастает, либо снижают дозу, либо отменяют препарат (М.В.Шестакова, 1995, MarreM, et а1., 1989 - при диабетической нефропатии, Е.А.Тареева, 1995 - при нефрите). Но это бывает только у больных с вы­раженной ХПН (креатинин > 3, 5-4мг/дл). Нельзя назначать при двусторон­нем стенозе почечных артерий - вызывает прогрессирующее развитие ХПН.