Некоторые нарушения инсулинового сигналинга

Показано, что метаболический сигналинг инсулина (фосфатидилинозитол-3-киназный путь) резко снижен у тучных лиц и практически отсутствует у больных диабетом, ростовой сигналинг инсулина (митоген-активированный протеинкиназный путь) остается сравнительно неизменным [7].

Гиперинсулинемия:

– приводит к гиперстимуляции митоген-активированного протеин-(МАР)-киназного пути с сохраненной чувствительностью к инсулину, что вызывает пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, увеличенное образование коллагена и избыточную продукцию факторов роста/воспалительных цитокинов;

– удваивает способность ангиотензина II трансактивировать нуклеарный фактор каппа В (NF-kВ), который, в свою очередь, активирует множественные воспалительные пути, включенные в атерогенез, и угнетает метаболический инсулиновый сигналинг, вызывая фосфориляцию серина в инсулин-рецепторной субстанции-1 (IRS-1). Кроме того, ангиотензин II фосфорилирует серин в IRS-1 в гладкомышечных клетках аорты и в скелетных миоцитах [7].

С другой стороны, нарушение метаболического сигналинга инсулина приводит к снижению продукции оксида азота (NO), что, в свою очередь, делает эндотелиальные клетки и сосудистые гладкомышечные клетки беззащитными перед неблагоприятным воздействием эндотелиального фактора роста, тромбоцитарного фактора роста и других воспалительных пептидов. Эти проатерогенные эффекты усиливаются при угнетении РI3-киназного пути (концепция «двойного инсулинового сигналинга») [7].

2 ВЛИЯНИЕ ИНСУЛИН/ИФР-1-СИГНАЛИНГА НА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ

У людей-долгожителей повышена чувствительность к инсулину при сохранении его низкого уровня в плазме крови. Активность инсулинового сигналинга и уровень экспрессии инсулиноподобных пептидов снижены у долгоживущих нематод, мышей и людей [6].

Мутации в генах киназ PI3K, AKT/PKB, PDK сопровождаются увеличением продолжительности жизни животных. Активность фосфатаз PTEN, SHIP1 (Src homology 2 domain–containing inositol-5-phosphatase 1) и SHIP2, противостоящих действию PI3K, способствует долголетию [6].

Инсулиновый сигналинг подавляет активность механизмов стресс-ответа, связанных с транскрипционным фактором FOXO. Активность FOXO и FOXO-зависимых генов (Phosphoenolpyruvate carboxykinase – PEPCK, GADD45 – Growth Arrest and DNA Damage, Hsps – Heat Shock Proteins, MnSod – Manganese superoxide dismutase) приводит к увеличению продолжительности жизни [6].