Студопедия

Главная страница Случайная страница

Разделы сайта

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника






Схема инсулинового сигналинга






 

Циркулирующая глюкоза индуцирует высвобождение инсулина. Секреция ИФР-1 запускается многими факторами, в первую очередь соматотропным гормоном (СТГ) [5].

Инсулин, синтезируемый в основном β -клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, легко проникает в мозг через гематоэнцефалический барьер, связывается там с внеклеточной частью инсулиновых рецепторов (InR или IGF-1R).

Инсулин на внешней поверхности клетки стимулирует тирозинкиназную активность инсулиновых рецепторов (InR или IGF1R), что ведет к фосфориляции рецептора и внутриклеточных белковых субстратов (IRS1 и IRS2; Shc).

Затем сигналинг следует двумя возможными путями: фосфатидилинозитол-3-киназный путь (метаболический сигнал), который стимулирует образование оксида азота и метаболические действия и митоген-активированный протеинкиназный путь (ростовой сигнал) [Полторак, Шпаков].

Одним из важнейших сигнальных каскадов, регулируемых инсулином и ИФР-1 является фосфатидилинозитол-3-киназный путь (метаболический сигнал) – рис. 1 [8].

Инсулин вызывает фосфорилирование белков – инсулин-рецепторных субстанций 1-го и 2-го типов (IRS1 и IRS2). Это приводит к активации нижележащих эффекторных белков – Grb2 (growth factor receptor-bound protein 2), Syp (Synaptophysin), Nck (noncatalytic region of tyrosine kinase), которые вовлечены в контроль функциональной активности зависимых от инсулина транскрипционных факторов, ответственных за рост, дифференцировку, апоптоз и другие фундаментальные клеточные процессы [8].

Активируется фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K), катализирующая образование вторичных посредников фосфатидилинозитола-3, 4, 5-трифосфата (PI-3, 4, 5-P(3)) и фосфатидилинозитола-4, 5-бифосфата (PI-4, 5-P(2)), которые активируют фосфоинозитолзависимую протеинкиназу (PDK), которая активирует протеинкиназу В (АКТ/РКВ) [5, 8].

 

 

 

Рисунок 1 – Модель инсулинового сигналинга

 

Белок PTEN (Phosphatase and tensin homolog) является антагонистом фосфатидилинозитол-3-киназной активности, стимулирует ядерную локализацию эндогенного FOXO (Forkhead box O) и ингибирует функцию TOR [5].

Активированная АКТ-киназа:

– приводит к транслокации инсулинзависимого глюкозного транспортера 4 типа (GLUT-4) под воздействием протеинкиназы С (РКС) в плазматическую мембрану и вызывает активацию захвата глюкозы клетками;

– контролирует активность киназы-3-гликогенситетазы (GSK3), которая регулирует синтез свободных жирных кислот и гликогена, ингибирует апоптоз, стимулирует выживаемость клеток через посредство фосфорилирование белков BAD (B CL2 A ntagonist of Cell D eath) и FKHRL1 (F or KH ead- R e L ated Family of Mammalian Transcription Factor-1);

– активирует протеинкиназу mTOR (m ammalian T arget O f R apamycin), что приводит к фосфорилированию р70-рибосомальной S6-киназы (p70S6K) и лежит в основе регуляции трансляции множества классов мРНК;

Тормозит PEPCK (Phosphoenolpyruvate carboxykinase) и IGFBP-1 (Insulin-like growth factor-binding protein 1) и выключаются факторы стрессоустойчивости, такие как транскрипционный фактор FOXO, который является основным регулятором устойчивости к окислительному, тепловому и другим видам стресса [Полторак]. В свою очередь FOXO способен транскрипционно активировать d4EBP (Eif4e-binding protein), подавляя рост клеток [5].

Показано, что мишенью АКТ-киназы также является белок FBP-1 (f orkhead- b ox p rotein-1), негативный регулятор инсулинового сигналинга, активация которого вызывает усиление желания потребления пищи и ожирение [8].

Второй путь инсулинового сигналинга – митоген-активированный протеинкиназный путь (RAS/MAP-киназный) – ростовой сигнал (рис. 1) также необходим для нормального функционирования клеток.

Инсулин на внешней поверхности мембраны стимулирует тирозинкиназную активность инсулиновых рецепторов. Фосфорилированные изоформы p46Shc и p52Shc локализованные во внутриклеточной жидкости связывают активированные рецепторные тирозинкиназы (discoidin domain receptor tyrosine kinase 2 – DDR2) с генами и их белками семейства Ras через комплекс Grb2 (growth factor receptor-bound protein 2) / Sos (Son of Sevenless).

Изоформа p66Shc локализована в митохондриальном матриксе и
не участвует в активации Ras. Она вовлечена в клеточный ответ на окислительный стресс и регулирует продолжительность жизни. p66Shc действует в качестве мишени опухолевого супрессора p53 и необходима в стресс-активируемым сигнальном пути p53, который регулирует клеточный ответ к окислительному стрессу, выход цитохрома из митохондрий и апоптоз. Экспрессия изоформы p66Shc коррелирует с продолжительностью жизни. Изоформа p66Shc подавляет Erk1/2.

Активируется белок Ras, который активирует белок гена Raf. В свою очередь активация Raf приводит к фосфорилированию МЕК (Mitogen-activated protein kinase (M APK)/ E rk k inase), которая приводит к активации Erk1/2 (extracellular-signal-regulated kinases). В результате происходит пролиферация клеток и антиапоптоз.

__________

 

Интересно отметить, что AKT-киназа активируется не только в ответ на влияние ростовых факторов, таких как инсулин и ИФР-1, но и при повреждении ДНК. AKT является ключевым белком в проверочной точке G2/M-перехода клеточного цикла после повреждения ДНК. Возможно, что активация AKT под действием гамма-радиации контролируется, главным образом, внутриядерной киназой ATM (ataxia-telangiectasia mutated) посредством фосфорилирования. Этот эффект опосредован через фосфатидилинозитол-3-киназный домен ATM, специфично фосфорилирующий AKT [5].

В результате активации инсулин/ИФР-1 сигнального пути обеспечивается нормальный рост и развитие организма, поддержание метаболического гомеостаза [3].

Таким образом, увеличение продолжительности жизни при воздействии на путь сигнализации инсулина и инсулиноподобных молекул опосредовано в большей степени активацией транскрипционного фактора FOXO, и переходом клетки из режима роста в режим повышенной стрессоустойчивости [3].

С возрастом происходит увеличение активности PI3K, что приводит к снижению стрессоустойчивости организма. К тому же, с повышением активности PI3K увеличивается риск развития онкологических патологий. Также было показано, что активность PI3K необходима для долговременной потенциации нейронов, ответственных за обучение и долговременную память [3].

Установлено, что фармакологическое ингибирование PI3K приводит к увеличению продолжительности жизни у нематод и коловраток. У дрозофилы, кроме этого повышается устойчивость к ионизирующему излучению [3].

Третьим путем является р38/МАРК-опосредованный сигнальный путь (рис. 1). При фосфорилировании IRS1/2 активируются белок р38 и JNK (c-Jun N-terminal kinases) [3].

Активация p38 также инициируется внешнесредовыми сигналами. p38 – эволюционно-консервативная изоформа митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). У млекопитающих активируется стресс-факторами (осмотический и тепловой шок, ультрафиолет), воспалительными цитокинами (ФНО-α и ИЛ-1) и ростовыми факторами (CSF-1). Кроме того, активация р38 может осуществляться киназами MKK3 и МКК6, белком TAB1 (t ransforming growth factor- a ctivated protein kinase 1 (TAK1)- b inding protein). Инактивацию p38 в первую очередь осуществляют группа белков MKP (MAP kinase phosphatase) [3].

р38 участвует в реакциях синтеза провоспалительных цитокинов, развитии ревматоидного артрита, болезни Альцгеймера, развитии рака. Также р38 участвует в регуляции пролиферации и дифференцировки иммунных клеток, регуляции клеточного цикла. Активность р38 влияет на старение клеток, ассоциированное с укорочением теломер. Выключение р38 в мышцах может приводить к повышению чувствительности к оксидативному стрессу и снижению продолжительности жизни дрозофил. Однако фармакологическое ингибирование р38 увеличивало продолжительность жизни дрозофил [3].

Таким образом, факторы роста стимулируют деление и выживание клетки путем активации рецептора инсулина, который действует через два главных каскада трансдукции сигнала: фосфатидилинозитол-3-киназный путь (PI3K/AKT) – метаболический сигнал и митоген-активированный протеинкиназный путь (RAS/MAP-киназный) – ростовой сигнал [5].

 






© 2023 :: MyLektsii.ru :: Мои Лекции
Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
Копирование текстов разрешено только с указанием индексируемой ссылки на источник.