Гипербилирубинемии, обусловленные первичным нарушением экскреции конъюгированного билирубина (Механические желтухи).

Наиболее частой причиной нарушения оттока желчи у новорожденных является несоответствие между повышенной продукцией билирубина, желчных кислот и других компонентов желчи и ограниченной способностью к их выведению из организма. Последнее объясняется относительной незрелостью ферментных систем печени, обеспечивающих захват компонентов желчи из крови, их внутриклеточный транспорт и экскрецию во внутрипеченочную желчную систему, повышенной проницаемостью межклеточных соединений, низкой холекинетической активностью по желчевыводящей системе и повышенной реабсорбцией компонентов желчи в кишечнике. Нарушения периода ранней адаптации, состояния острой и хронической гипоксии, тяжелая сопутствующая перинатальная патология существенно удлиняют сроки их становления и могут приводить к значительному повышению компонентов желчи в крови, увеличению размеров печени, изменению цвета стула вплоть до полной его ахолии и цвета мочи. В основе этих изменений лежат различной степени преходящие деструктиные изменения желчевыводящих протоков, нарушения проницаемости мембран гепатоцитов и межклеточных соединений, являющиеся в большинстве случаев обратимыми и поэтому обозначенные термином транзиторный неонатальный холестаз.

Другой статистически значимой причиной механической желтухи у новорожденных является атрезия внепеченочных желчных протоков. Частота этого заболевания в разных регионах составляет от 1: 3 500 до 1: 20 000, в среднем – 1 случай на 10 000 живорожденных. Реже механическая желтуха в периоде новорожденности встречается при кистах, желчных камнях, желчных пробках общего желчного протока и сдавлении общего желчного протока опухолями и другими объемными образованиями. Внутрипеченочный холестаз отмечается при синдромальной (синдром Алажиля) и несиндромальной формах гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков, перинатальном склерозирующем холангите, муковисцидозе. Кроме того, аномалии развития желчных путей, наряду с пороками развития других органов, могут наблюдаться при хромосомных заболеваниях - трисомии 13, 18, 21 пар хромосом.

Основными клиническими особенностями механических желтух являются:

· желтушное окрашивание кожи с зеленоватым оттенком

· увеличение и уплотнение печени, реже - селезенки

· темная моча, обесцвеченный стул

· высокий уровень ПБ, повышение ГГТ, холестерина и других маркеров холестаза

· отсроченное, умеренное повышение АЛТ, АСТ, АЛТ/АСТ≤ 1.

· Отсутствие нарушений синтетической функции печени (нормальные концентрации в сыворотке крови альбумина, фибриногена, ПТИ> 80%).

При длительности холестаза более 1, 5-2 недель отмечается последствия нарушений всасывания в ЖКТ жиров и жирорастворимых витаминов в виде плохой прибавки массы, нейро-мышечных расстройств, кровотечений ЖКТ.

1.4.4. Гипербилирубинемия, обусловленная сочетанным нарушением функции гепатоцитов. (Печеночные желтухи).

Печеночные желтухи являются результатом нарушения функции гепатоцитов с нарушением всех этапов внутриклеточного обмена билирубина. Основными причинами этого вида желтух являются инфекционные и токсические поражения печени, реже встречаются метаболические и эндокринные нарушения. Этиологическими факторами инфекционного гепатита являются вирусы (цитомегалии, краснухи, герпеса, Коксаки, гепатита В, С, редко А), бактерии (листерий, сифилиса, туберкулеза), паразиты (токсоплазмы, микоплазмы). При развитии сепсиса новорожденного причиной гепатита могут быть также условно-патогенные микроорганизмы. Токсический гепатит может быть вызван широким спектром лекарственных препаратов, первостепенное значение среди которых имеют антибиотики (ампициллин, клавулановая кислота, левомицетин, гентамицин, цефалоспорины 1 поколения, имипинем), мочегонные (лазикс), нестероидные противовоспалительные (индометецин), нитрофураны (фурагин, 5-нок), сульфониламидные препараты, некоторые антиконвульксанты и нейролептики. Соответствующие метаболические нарушения выявляются при галактоземии, фруктоземии, тирозинемии, неонатальном гемохроматозе, митохондриальных болезнях, нарушениях синтеза желчных кислот, пероксисомальных нарушениях, дефиците a₁-антитрипсина, болезне Ниманна-Пика, болезне Байлера и др..

Основными клиническими особенностями гипербилирубинемии, связанной с инфекционного, токсическим или метаболическим поражением печени являются:

· раннее появление желтухи и волнообразный характер желтухи

· увеличение печени и селезенки

· раннее появление геморрагического синдрома

· непостоянный характер ахолии стула

· темно-желтая моча

· биохимический синдром холестаза (повышение прямой фракции билирубина > 20%, ЩФ, ГГТ, холестерина, бета-ЛПД, желчных кислот)

· выраженное повышение АЛТ, АСТ; (как правило, отношение АЛТ/АСТ > 1).

· Нарушение синтетической функции печени (снижение концентраций альбумина, фибриногена, ПТИ< < 80%).

· визуализация желчного пузыря при УЗИ.

1. Билирубиновая энцефалопатия и ядерная желтуха: исторические аспекты, этиология, патогенез, предрасполагающие факторы.

Прогрессивное повышение концентрации неконъюгированного билирубина в крови в ряде случаев сопровождается его проникновением через гематоэнцефалический барьер и накоплением в нейронах головного мозга (преимущественно в его подкорковых образованиях, в первую очередь – ядрах мозга). Проникновение билирубина внутрь клеток блокирует дыхательные ферменты митохондрий, тормозит реакции с участием аденилатциклазы и К-Na-АТФ-азы, нарушает функциональное состояние мембраны клетки и приводит к гибели нейронов. При этом ядра головного мозга приобретают характерный желтый цвет, обусловленный накоплением в них билирубина, что служит основанием для использования термина «ядерная желтуха». Наряду с этим термином используется другой термин – «билирубиновая энцефалопатия».

Клиническая картина билирубиновой энцефалопатии включает 4 фазы:

1. Доминирование признаков билирубиновой интоксикации: угнетение безусловно-рефлекторной деятельности - апатия, вялость, сонливость, плохо сосут, может быть монотонный крик, срыгивания, рвота, “блуждающий взгляд”. (Первые часы заболевания. Раньше при неблагоприятном течении гемолитической болезни новорожденного клиническая картина поражения ЦНС обычно появлялась к 4-му дню жизни – «болезнь четвертого дня». В этой фазе заболевания преобладают нарушения функции нейроглии. При срочном проведении операции обменного переливания крови возникшие изменения обычно обратимы);

2. Появление классических признаков ядерной желтухи: спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом, “негнущимися” конечностями и сжатыми в кулак кистями; периодическое возбуждение и резкий мозговой крик, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица, крупноразмашистый тремор рук, исчезновение рефлекса Моро и видимой реакции на сильный звук, сосательного рефлекса; нистагм, апноэ, брадикардия, летаргия, иногда повышение температуры; судороги, симптом заходящего солнца. (Эта фаза занимает от нескольких дней до нескольких недель. Поражение ЦНС носит необратимый характер)

3. Фаза ложного благополучия и полного или частичного исчезновения спастичности (2-3-й месяц жизни);

4. Период формирования клинической картины неврологических осложнений (обычно - 3-5 месяц жизни): ДЦП, параличи, парезы, атетоз, хореоатетоз, глухота, задержка психического развития, дизартрия и др.

Ретроспективная оценка причин возникновения ядерной желтухи в средине 40-х-50-х гг прошлого века (до эры активного использования у новорожденных из группы риска фототерапии и операции обменного переливания крови) показала, что данное состояние развивалась чаще всего у новорожденных детей с гемолитической болезнью по Rh-фактору в случаях, когда концентрация общего билирубина в сыворотке крови превышала 298-342 мкмоль/л. При этом вероятность развития ядерной желтухи при ГБН составляла при концентрации 340 - 425 мкмоль/л - 20 %, при концентрации 425 – 510 мкмоль/л – 30-40 %, при концентрации более 685 мкмоль/л - выше 50 %. Гораздо реже выявлялись случаи билирубинового поражения мозга при ГБН по AB0 и конъюгационных желтухах. Вместе с тем были выявлены дополнительные факторы, повышающие риск развития билирубиновой энцефалопатии.

1. Факторы, повышающие проницаемость ГЭБ для билирубина: гиперосмолярность крови, ацидоз, кровоизлияния в мозг, нейроинфекции, артериальная гипотензия;

2. Факторы, повышающие чувствительность нейронов головного мозга к токсическому действию неконъюгированный билирубин: недоношенность, тяжелая асфиксия, голодание, гипогликемия, анемия.

3. Факторы, снижающие способность альбумина крови прочно связывать неконъюгированный билирубин: недоношенность, гипоальбуминемия, инфекция, ацидоз, гипоксия, повышение уровня неэстерифицированных жирных кислот в крови, использование сульфаниламидов, фуросемида, дефенина, диазепама, индометацина, салицилатов, полусинтетических пеницилинов, цефалоспоринов.

В 50-е-60-е годы было установлено, что риск развития ядерной желтухи у недоношенных детей повышается с уменьшением массы тела при рождении. При этом вероятность развития ядерной желтухи была клинически значимой, если при массе тела ребенка 2000-2499 г. концентрация билирубина крови была больше 298 мкмоль/л; при массе тела 1500-1999 г.> 256 мкмоль/л, при массе тела 1000-1499 г. > 205 мкмоль/л, при массе тела менее 1000 г. > 171 мкмоль/л.

До середины 80-х годов прошлого века выявленные закономерности являлись основанием для проведения операции обменного переливания крови с целью устранения риска ядерной желтухи при соответствующих клинических ситуациях.

Совершенствование перинатальных технологий, широкое использование с профилактической целью фототерапии к началу 90-х годов позволило существенно уменьшить частоту развития билирубиновой энцефалопатии, что привело в ряде экономически развитых стран к пересмотру показаний для операции обменного переливания крови. Вместе с тем, в последние 10 лет в некоторых странах выявлена тенденция к повторному увеличению частоты билирубиновой энцефалопатии. Последнее может быть связано с ранней выпиской условно здоровых новорожденных детей из акушерских стационаров и недостаточно тщательной организацией медицинского наблюдения за ними в домашних условиях.