Механизмы положительной и отрицательной селекции

Поскольку и положительная, и отрицательная селекция связаны с распознаванием собственных пептидов в ассоциации с собственными молекулами МНС, возникает вопрос, каким образом сигналы, передаваемые одним и тем же ТкР, обусловливают либо тот, либо другой процесс. Для объяснения этого предложены две теории.

* Согласно так называемой количественной теории, в случае незначительного числа комплексов пептид-молекула МНС индуцируется положительная селекция, тогда как при высоком их числе - отрицательная.

* Основное положение «качественной» теории состоит в том, что, воздействуя на один и тот же Т-клеточный рецептор, различные комплексы пептид-молекула МНС индуцируют сигналы разного типа, вызывая либо положительную, либо отрицательную селекцию.

В пользу количественной теории говорят результаты опытов на трансгенных мышах, экспресси-рующих ТкР к основному белку миелина - ауто-антигену миелиновой оболочки, окружающей аксоны. У мышей одной из линий естественный пептидный эпитоп, распознаваемый специфичными к этому белку Т-клетками, связывается соответствующей молекулой МНС класса II но с очень низкой аффинностью. Вследствие этого специфичные к данному эпитопу Т-клетки избегают отрицательной селекции в тимусе. Однако, если трансгенным мышам, имеющим тот же самый ТкР, ввести высокоаффинный аналог этого пептида, происходит отрицательная селекция незрелых тимоцитов - апоптотическая гибель. Очевидно, судьбу клеток - гибель или выживание - определяет число комплексов пептид-молекула МНС, презентированных развивающимся Т-клеткам. Собственные эпитопы, формирующие более стабильные комплексы с белками МНС, с большей вероятностью индуцируют отрицательную селекцию.

Качественная теория была предложена для объяснения результатов, полученных в опытах с органными культурами тимуса. Как показали эти эксперименты, пептидные эпитопы, измененные по аминокислотным остаткам, которые обеспечивают взаимодействие с Т-клеточным рецептором, - ТкР-антагонисты - вызывают более выраженную положительную селекцию, чем исходный эпитоп. Однако эти две теории не являются взаимоисключающими. Разработанные к настоящему времени методы позволяют измерять аффинность связывания очищенных молекул ТкР с очищенными молекулами МНС, нагруженными пептидными агонистами или антагонистами. При помощи этих методов установлено, что с теми комплексами пептид-антагонист-молекула МНС, которые индуцируют положительную селекцию в органных культурах тимуса, ТкР образует нестабильное соединение. Тот же самый ТкР относительно стабильно связывается с комплексом агонист-молекула МНС, и в тех же экспериментальных условиях это ведет к отрицательной селекции. Полученные результаты сближают количественную и качественную теории и соответствуют кинетической модели, согласно которой индукция процессов положительной или отрицательной селекции определяется скоростью диссоциации ТкР от комплекса пептид-молекула МНС. На обшую авидность взаимодействия Т-клеток с антиген-презентируюшими клетками в тимусе влияют следующие факторы:

* число комплексов пептид-МНС; оно зависит от аффинности эпитопа к соответствующей молекуле МНС;

* число молекул ТкР и соответствующих корецепторных молекул, экспрессируемых Т-клет-кой, и

* аффинность специфичного ТкР к лиганду.