Значение фармакокинетических и фармакодинамических показателей

Фармакокинетические параметры. Как уже отмечалось, общий режим лечения пси­хофармакологическими средствами во многом определяется особенностями их об­мена в организме больного и фармакокинетическими параметрами. К последним относятся всасывание, распределение, биотрансформация и экскреция. Они опре­деляют условия приема препарата и его дозирование.

При приеме лекарства внутрь всасывание осуществляется в желудке и(или) в кишечнике. Скорость всасывания зависит от лекарственной формы препарата (липофильности или липофобности, которые определяют проникновение лекарственных средств через клеточные мембраны), концентрации действующего вещества, состояния среды, в которой происходит растворение (кислотность желудочного и кишечного сока), а также от перистальтики кишечника, состояния и площади поверхности всасывания.

При внутримышечном введении препарат всасывается значительно быстрее, однако, если вещество связано со специальным носителем (часто с липофильным компонентом), то оно поступает в кровь постепенно в течение нескольких часов, дней и даже недель, обеспечивая поддержание одной и той же концентрации. На этом принципе основан эффект депонирования активного начала психофармаколо­гических средств и лечения депо-препаратами.

Наиболее быстро препарат попадает в кровяное русло при внутривенном струй­ном и капельном введении. При этом, однако, повышается вероятность неожидан­ных побочных эффектов.

В некоторых случаях способ введения препарата несколько меняет характер его клинического действия.

Лекарственные вещества могут свободно растворяться в плазме (например, ионы лития) либо связываться с белками или клеточными элементами. Распределе­ние лекарственного средства в мозге регулируется проницаемостью гематоэнцефалического барьера, мозговым кровотоком и сродством вещества к рецепторам нерв­ных клеток. Показатель распределения вещества в мозговой ткани ухудшается при слишком плотном связывании его с белками крови, улучшается при усилении мозгового кровотока и высокой аффинности (сродстве) того или иного вещества к рецепторам. В последнем случае речь идет об избирательном распределении, ибо лекарственные вещества связываются с определенным типом рецепторов.

Показатели распределения препарата и его метаболитов в организме зависят от пола, возраста и соматического состояния больного.

Существует 4 основных пути биотрансформации лекарственных веществ в ор­ганизме — окисление, восстановление, гидролиз и связывание (конъюгация). В этих процессах большую роль играет активность печеночных ферментов. Образующиеся метаболиты могут быть биологически активными и неактивными. У некоторых психотропных средств активные метаболиты в большей степени обеспечивают тера­певтический эффект, нежели исходное вещество. Выделение метаболитов происхо­дит с желчью, калом, мочой и значительно в меньшем количестве с потом, слюной, слезами, грудным молоком.

Скорость метаболизма зависит от многих факторов, в том числе генетических, и значительно варьирует у разных больных. Существуют так называемые быстрые и медленные метаболизеры. В связи с этим скорость обмена амитриптилина может варьировать от 6 до 30 ч. Скорость метаболизма у отдельных индивидуумов подвер­гается некоторым колебаниям в зависимости от состояния организма, времени суток и других причин, однако в целом индивидуальные особенности обмена веществ достаточно стабильны.

Метаболизм и выведение препарата из организма имеют 4 основных параметра: пик концентрации, период полужизни, эффект первичного печеночного прохода, клиренс.

Пик концентрации определяется преимущественно способом введения препара­та. Период полужизни — это время, за которое метаболизируется половина введенно­го вещества (считая от пика концентрации). Период полужизни препарата обуслов­ливает кратность его приема в течение суток. Важный фармакокинетический пара­метр — стабильная концентрация. Обычно время достижения стабильной концент­рации совпадает со временем появления признаков терапевтического эффекта. Рас­чет времени стабильной концентрации производится следующим образом: если препарат дается повторно через интервалы времени, меньшие, чем период его полужизни, то стабильная концентрация достигается по истечении времени, равного пятикратному периоду полувыведения. Первичный печеночный проход — это началь­ный этап метаболизма препарата при его прохождении через портальную вену и систему кровоснабжения печени, т.е. до попадания в большой круг кровообращения. В результате этого обычно снижается количество неметаболизированного (исходного) препарата, поступающего в мозг. Клиренс — это количество вещества, выведен­ного в единицу времени. При отдельных заболеваниях или под влиянием некоторых лекарственных средств клиренс может уменьшаться, что приводит к кумуляции психотропного средства и увеличению его концентрации в крови (вплоть до токси­ческой).

В последнее время особое внимание уделяется специфическим видам печеноч­ных ферментов — цитохромам, участвующим в метаболизме психотропных средств. Известно, что существует генетически обусловленная гетерогенность цитохромов (например, цитохрома Р450), поэтому у больных с низкой активностью этих фер­ментов возможно неожиданное повышение концентрации препарата в крови, осо­бенно в том случае, если больной принимает два лекарственных средства и оба метаболизируются одним ферментом.

Таким образом, режим дозирования психотропных препаратов зависит прежде всего от периода полужизни лекарственного средства в организме больного, наличия или отсутствия активных метаболитов и от скорости обменных процессов в целом.

Фармакодинамические характеристики, Фармакодинамические показатели сви­детельствуют об активности рецепторных механизмов, степени зависимости терапев­тического ответа от дозы (кривая терапевтического ответа). Они позволяют опреде­лить терапевтический индекс, толерантность к препаратам, а также возможность возникновения феномена зависимости и отмены.

Действие лекарства обусловлено его взаимодействием с рецептором. Оно может быть как агонистом, так и антагонистом рецептора, т.е. усиливать или блокировать его функцию. Большинство психотропных средств имеют сродство, т.е. аффинны, к рецепторам эндогенных нейротрансмиттеров. Лишь для некоторых из них своего рода рецепторами являются ферменты (литий связывается с ферментом инозитол-1-фосфатазой) и/или кальциевые канальцы (верапамил).

Кривая терапевтического ответа показывает соотношение дозы и терапевтического ответа лекарственного средства. Мощность препарата определяется относительной дозой, которая требуется для достижения первых признаков терапевтического ответа.

Побочные эффекты многих лекарственных средств являются прямым следстви­ем их фармакодинамических характеристик. Терапевтический индекс показывает отношение терапевтического эффекта к побочным эффектам, выраженным в услов­ных единицах.

Индивидуальная вариабельность реакции больного на психотропный препарат велика как в отношении общего фармакодинамического эффекта, так и в отношении терапевтической дозы. Больной может иметь нормальную, пониженную или повы­шенную чувствительность к препарату. В некоторых же случаях возможна и пара­доксальная реакция на лечебное средство (например, психомоторное возбуждение при приеме бензодиазепинов).

Особого внимания заслуживает вопрос о плацебо-эффекте. Плацебо называют лекарственную форм\^г, которая не имеет в своем составе действующего вещества. Плацебо-эффект обусловлен психотерапевтическим действием фармакотерапии. Обычно плацебо-эффект обеспечивает от 20 до 40 % эффективности препарата. Плацебо-эффект особенно важно учитывать при испытании новых лекарственных средств и оценке их терапевтической эффективности.

Принципы проведения клинических

психофармакологических исследований

Ввиду большой вероятности плацебо-эффекта при исследовании нового терапевти­ческого метода или психотропного средства проводится плацебо-контроль. Он по­зволяет проводить так называемые слепые исследования. Используют " простой слепой" и " двойной слепой" методы плацебо-контролируемого исследования. При " простом слепом" методе исследователь знает, что принимает больной — плацебо или препарат. При " двойном слепом" методе ни больной, ни исследователь не знают этого. В этом случае плацебо полностью имитирует препарат и по составу наполнителей, и по внешнему виду. Так называемый " ключ" (сведения о том, что принимает больной) находится у третьего лица. Последний метод исследования считается более объективным, так как в этих случаях э большей степени исключается субъективное отношение врача к результатам терапии.

В связи с тем, что оценка динамики психических проявлений значительно сложнее оценки физиологических параметров, при клинических психофармакологи­ческих исследованиях используют тщательно разработанные протоколы, которые до начала исследования определяют его цель, структуру, методы оценки, длительность исследования и критерии оценки клинического эффекта.

Для оценки клинического эффекта существует набор шкал, с помощью которых возможна стандартизованная оценка изменения состояния больного. Использова­ние их позволяет уменьшить субъективность в оценке отдельных симптомов и их динамики, а также сделать исследования, проводимые в разных клинических цент­рах, доступными для сравнения.

Используются шкалы двух типов: объективные, где оценка больного произво­дится исследователем или медицинским персоналом, и самооценочные шкалы (оп­росники), которые заполняются больным самостоятельно.

В настоящее время предпочтение отдается шкалам, получившим широкое рас­пространение в мировой психиатрии. Это позволяет сопоставлять результаты иссле­дователей разных стран и проводить международные испытания психофармакологи­ческих препаратов. Во многих клинических научных центрах для решения конкрет­ных задач разрабатываются собственные шкалы, которые следует применять в сочетании с хорошо известными.

Изучение клинических особенностей новых препаратов обычно ведется по сравнению с " эталонными" препаратами. В группе нейролептиков таковыми явля­ются галоперидол и клозапин (лепонекс), в группе антидепрессантов — амитрипти-лин и кломипрамин, в группе транквилизаторов — диазепам.

Классификация психофармакологических препаратов

Существует несколько подходов к классификации психотропных препара­тов, которые, хотя и отличаются некоторой односторонностью, но все же позволяют их систематизировать. Почти в каждой систематике имеются лечебные средства, полиморфизм клинического действия которых делает необходимым включение их в разные фармакологические группы.

В табл. 4 приводится классификация, предложенная ВОЗ в 1990 г. Она адаптирована для настоящего руководства за счет включения некоторых отечественных лечебных средств. В ней приводятся только основные пред­ставители каждой химической группы и наиболее известные в России тор­говые названия препаратов

Таблица 4. Классификация психофармакологических препаратов

Генерические и наиболее распространенные коммерческие названия

Нейролептики:

Фенотиазины:

Хлорпромазин (аминазин), промазин, тиопроперазин (мажептил), трифлюперазин (стелазин, трифтазин), пери-циазин (неулептил), алимемазин (терален).

Ксантены и тиаксантены:

Хлорпротиксен, клопентиксол (клопексол), флюпентиксол (флюанксол).

Бутерофеноны:

Галоперидол, трифлюперидол (триседил, триперидол), дроперидол.

Пиперидиновые производ­ные:

Флюшпирилен (имап), пимозид (орап), пенфлюридол (семап).

Бициклические производные: Рисперидон (рисполепт), ритансерин.

Атипичные трициклические производные: Клозапин (лепонекс, азалептин).

Производные бензазепинов: Оланзапин (зипрекса).

Индоловые и нафтоловые производные: Молиндон (мобан).

Производные бензамидов: Сульпирид (эглонил), метоклопрамид, раклоприд, амисульпирид, сультоприд, тиаприд (тиапридал)

Остановимся на основных клинических характеристиках перечисленных классов психофармакологических препаратов.

Нейролептики. Препараты этого класса занимают центральное положе­ние в терапии психозов. Однако этим сфера их применения не исчерпыва­ется, так как в небольших дозах в сочетании с другими психотропными средствами они могут использоваться в лечении расстройств аффективного круга, тревожно-фобических, обсессивно-компульсивных и соматоформных расстройств, при декомпенсации личностных расстройств.

Независимо от особенностей химической структуры и механизма дей­ствия, все препараты этой группы имеют сходные клинические свойства: они оказывают выраженное антипсихотическое действие, снижают психо­моторную активность и уменьшают психическое возбуждение. Многие из нейролептиков обладают противорвотным свойством. Они оказывают также нейротропное действие, проявляющееся в развитии экстрапирамидных и вегетососудистьгх нарушений.

Нейролептики. Современная рабочая гипотеза механизма действия нейро­лептиков предполагает, что в основном они оказывают влияние на дофаминергическую систему. Нейролептики являются антагонистами дофаминовых рецепторов, за счет чего и реализуется их антипсихотический эффект. Од­нако следствием этого является возникновение ряда неврологических, гормональных, вегетативных и аффективных нарушений.

Исследования показали, что группа дофаминовых рецепторов неодно­родна. Лишь некоторые из них участвуют в формировании психотической симптоматики и соответственно в антипсихотическом действии нейролеп­тиков. Воздействие же нейролептиков на другие группы дофаминовых ре­цепторов приводит к появлению экстрапирамидных нарушений и других побочных эффектов, а их роль в формировании собственно терапевтичес­кого ответа крайне незначительна.

В дальнейшем отмечалось, что в развитии психопатологической симп­томатики важное значение имеет и серотонинергическая система. Одновре­менное блокирование дофаминовых и серотониновых рецепторов приводит не только к более быстрой и полной редукции позитивных психопатологи­ческих расстройств, но и к уменьшению признаков негативных изменений. Фармакологической реализацией этой гипотезы стало появление так назы­ваемых атипичных нейролептиков, или нейролептиков второго поколения (например, клозапина, или лепонекса). Эти препараты при клинически полном нейролептическом спектре активности оказывают по сравнению с классическими нейролептиками более избирательное нейрохимическое дей­ствие. Они селективно блокируют только дофаминовые D2- и БЗ-рецепторы определенных областей мозга (в частности мезолимбической) и имеют не­которое сродство к серотониновым рецепторам, чем объясняются особен­ности их клинического действия, в частности малая выраженность побочных экстрапирамидных эффектов.

Новейшие нейролептики (рисперидон, оланзапин) обладают практичес­ки равным сродством к дофаминовым и серотониновым рецепторам. По эффективности они сравнимы или даже превосходят классические нейро­лептики при значительно более высокой переносимости.

Ведущий принцип применения нейролептических средств основывается

на зависимости между особенностями психотропного действия (избиратель­ное или общее) и основными характеристиками психопатологического син­дрома, такими как сложность, отражающая степень генерализации психи­ческого расстройства, выраженность и преобладание в клинической картине позитивных или негативных симптомов.

Признаком большей генерализации нарушений служит полиморфизм клинической картины, т.е. синдрома. Для описания различий в интенсив­ности действия нейролептиков используется понятие мощности, или потентности, препарата, которое отражает соотношение дозы и эффекта: чем меньше эффективная доза, тем больше потентность препарата (например, трифлюперазин обладает большей потентностью, чем хлорпромазин)¹.

При наличии в клинической картине выраженного психомоторного возбуждения рекомендуется начинать лечение с нейролептиков с выражен­ной седативной активностью (хлорпромазин, галоперидол). В случае мень­шей выраженности психомоторного возбуждения можно начинать терапию с новейших нейролептиков (оланзепин, рисперидон). При незначительной тяжести психотической симптоматики, а также при некоторых видах непси­хотических расстройств (тревожные, сенестоипохондрические нарушения) более целесообразно использование препаратов умеренного антипсихоти­ческого действия (перициазин, алимемазин и др.).

Анти депрессанты

Трициклические Тетрациклические Бициклические Моноциклические Ингибиторы МАО

Амитриптилин (триптизол, эливел), имипрамин (мелипрамин), кломипра-мин (анафранил), тианептин (коаксил) Миансерин (леривон), мапротилин (лудиомил), пирлиндол (пиразидол), миртазапин (ремерон) Циталопрам (серопракс), сертралин (золофт), номифензин, пароксетин (паксил), тразодон (триттико) Вилоксазин (вивалан), флюоксетин (прозак), флювоксамин (феварин), портал, минаприн (кантор) Ниаламид, фенелзин (нардил), мокло-бемид (аурорикс)

Антидепрессанты. Современная гипотеза действия антидепрессантов предполагает, что их активность направлена на коррекцию дисбаланса функ­ции серотонинергической и норадренергической систем мозга.

Антидепрессанты первого поколения включают в себя ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты (ТЦА). Они не оказывают изби­рательного влияния на нейротрансмиттерные системы. Ингибиторы необ­ратимо блокируют внутриклеточную МАО-А и МАО-В, участвующие в обмене норадреналина, серотонина, дофамина и других моноаминов. В настоящее время препараты этой группы применяются лишь в исключительных случа­ях, так как они плохо сочетаются с антидепрессантами других фармаколо­гических групп, ограничивая возможности смены терапевтической тактики (необходим перерыв при смене антидепрессантов). При их назначении тре­буются ограничения в диете во избежание выраженных побочных эффектов. Механизм действия ТЦА основывается на ингибировании обратного захвата моноаминов (серотонина и норадреналина). При этом происходит блокиро­вание М-хо.тинорецепторов, а-1-адренорецепторов, Н₂-рецепторов. Эффек­тивность ТЦА весьма высока даже при тяжелых депрессиях — достигает

Транквилизаторы Бензодиазепины

Триазолобензодиазепины

Гетероциклические Производные дифенилметана

Гетероциклические произ­водные

Диазепам (валиум, седуксен, релани-ум), хлордиазепоксид (либриум, эле­ниум), нитразепам (радедорм, эуно-ктин)

Альпразолам (ксанакс), триазолам (хальцион), мидазолам (дормикум) Бротизалам (лендормин) Бенактизин (стауродорм), гидрокси-зин (атаракс)

Бусперон (буспар), зопиклон (имо-ван), клометиазол (геминеврин), зол-пидем (ивадал)

Анти депрессанты

Трициклические Тетрациклические Бициклические Моноциклические Ингибиторы МАО

Амитриптилин (триптизол, эливел), имипрамин (мелипрамин), кломипра-мин (анафранил), тианептин (коаксил) Миансерин (леривон), мапротилин (лудиомил), пирлиндол (пиразидол), миртазапин (ремерон) Циталопрам (серопракс), сертралин (золофт), номифензин, пароксетин (паксил), тразодон (триттико) Вилоксазин (вивалан), флюоксетин (прозак), флювоксамин (феварин), портал, минаприн (кантор) Ниаламид, фенелзин (нардил), мокло-бемид (аурорикс) Антидепрессанты. Современная гипотеза действия антидепрессантов предполагает, что их активность направлена на коррекцию дисбаланса функ­ции серотонинергической и норадренергической систем мозга.

Антидепрессанты первого поколения включают в себя ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты (ТЦА). Они не оказывают изби­рательного влияния на нейротрансмиттерные системы. Ингибиторы необ­ратимо блокируют внутриклеточную МАО-А и МАО-В, участвующие в обмене норадреналина, серотонина, дофамина и других моноаминов. В настоящее время препараты этой группы применяются лишь в исключительных случа­ях, так как они плохо сочетаются с антидепрессантами других фармаколо­гических групп, ограничивая возможности смены терапевтической тактики (необходим перерыв при смене антидепрессантов). При их назначении тре­буются ограничения в диете во избежание выраженных побочных эффектов. Механизм действия ТЦА основывается на ингибировании обратного захвата моноаминов (серотонина и норадреналина). При этом происходит блокиро­вание М-хо.тинорецепторов, а-1-адренорецепторов, Н₂-рецепторов. Эффек­тивность ТЦА весьма высока даже при тяжелых депрессиях — достигает

Ноотропы и ве­щества с ноо-тропным компо­нентом действия

Производные пирролидона

Циклические производные,

ГАМК

Предшественники ацетилхо-

лина

Производные пиридоксина

Производные девинкана

Пирацетам (ноотропил)

Пантогам, фенибут, гаммалон (а;

налон)

Деанол (акти-5)

Пиритинол

Винкамин, винпоцетин (кавинтон)