Биосинтез пуриновых нуклеотидов

У человека и других млекопитающих пуриновые нуклеотиды синтезируются главным образом для обеспечения потребностей организма в мономерных предшественниках нуклеиновых кислот, а также в, соединениях, выполняющих ряд другие функций (начало лекции). У некоторых позвоночных (птицы, земноводные, рептилии) синтез пуриновых нуклеотидов несет дополнительную функцию – является частью механизма, с помощью которого выводятся излишки азота в виде мочевой кислоты; такие организмы называют урикотелическими. Организмы, у которых конечным продуктом азотистого обмена является мочевина (как у человека), называют уреотелическими. Поскольку урикотелические организмы удаляют «излишки» азота в виде мочевой кислоты, синтез пуриновых нуклеотидов у них идет более интенсивно, чем у уреотелических.

На рисунке изображена формула пурина и показано происхождение каждого из атомов. Данная информация получена в процессе радиоизотопных исследований, проведенных на птицах, крысах и человеке.

Здесь глици н дает атомы С-4, С-5 и N-7; атом N-1 происходит из аспартата. Атомы N-3 и N-9 происходят из амидогруппы боковой цепи глутамина. Активированные производные тетрагидрофолата поставляют С-2 и С-8, тогда как СО₂ служит источником С-6.

Первая стадия – образование 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (ФРПФ). Эта реакция не уникальна для биосинтеза пуриновых нуклеотидов. ФРПФ служит также предшественником в синтезе пиримидиновых нуклеотидов, аминокислот гистидина и триптофана, а так же необходим для синтеза коферментов NAD и NADP. ФРПФ синтезируется из АТР и рибозо-5’-фосфата, который в свою очередь образуется в реакциях пентозофосфатного пути.

Вторая стадия – является важнейшим этапом синтеза пуриновых нуклеотидов de novo – под действием фермента ФРПФ-глутамил-амидотрансферазы амидогруппа боковой цепи глутамина замещает пирофосфатную группу, присоединенную к С-1 ФРПФ. В результате образуются глутамат и 5-фосфорибозиламин. (при этом a-конфигурация С-1 переходит в b и формируется N-9 пурина)

Третья стадия – 5-фосфорибозиламин вступает в реакцию с глицином – аминогруппа реагирует с карбокси-группой аминокислоты с образованием амидной связи. Таким образом, мы получаем атомы пурина С-4, С-5 и N-7.

Четвертая стадия – атом азота N-7 формилируется (присоединяется альдегидная группа) под действием N⁵, N¹⁰-метенилтетрагидрофолата. В результате этой реакции поступающий одно-

углеродный фрагмент занимает положение С-8 в формирующемся пуриновом основании.