Особенности местного иммунитета

Как было отмечено ранее, в структуре сис­темы иммунной защиты выделяют местный иммунитет, концепцию которого впервые высказал А. М. Безредка (1919). В отличие от общего, местный иммунитет формирует­ся в пределах кожных покровов и слизис­тых, имеющих обширную область контакта с окружающей средой и являющихся наиболее вероятными входными воротами экзогенных антигенов. Основная задача местного имму­нитета — обеспечение местной, локальной им­мунной защиты в пределах ткани. Кроме того, факторы местного иммунитета могут действо­вать экстракорпорально (выходить за пределы макроорганизма) — на поверхности кожных покровов и в составе секрета слизистых.

Система местного иммунитета не имеет вы­раженного анатомо-морфологического обо­собления. Между общим и местным имму­нитетом существует тесная связь. Во-первых, система общего иммунитета является резерв­ным источником факторов защиты. При на­рушении микроциркуляции локальный вос­палительный процесс быстро переходит в за­тяжную септическую форму. Во-вторых, при развитии инфекционного процесса отчетливо прослеживается взаимный переход местной и общей иммунной реакции одна в другую. В-третьих, между этими двумя системами постоянно осуществляется обмен факторами иммунитета (антитела, клоны антигенреак-тивных лимфоцитов и др.). Это важно для распространения по всему организму имму­нологической памяти (см. гл. 11, разд. 11.5), но также зачастую приводит к генерализации инфекции. Тем не менее система местного иммунитета функционирует достаточно обо­собленно и имеет ряд особенностей.

12.1.1. Иммунитет кожи

Кожа выполняет пограничную функцию. Как фак­тор механической защиты, она предохраняет макро-

организм от внешних воздействий и в случае повреж­дения способна самостоятельно его ликвидировать, восстановив свою целостность. Кожный покров име­ет также физико-химическую защиту в виде потовых и сальных желез, продукты которых обладают бакте-рицидностью. Кроме того, кожа наделена эффектив­ной системой местного иммунного реагирования.

Внешний слой кожи, эпидермис, формируется эпи­телиальными клетками — кератиноцитами. Эти клет­ки образуют несколько слоев. В толще кератиноцитов встречаются дендритные клетки двух типов: клетки Лангерганса и клетки Гренстейна. В тканях дермы и эпидермиса локализуются лимфоциты и тучные клет­ки. Лимфоидная популяция представлена в основном Т2-хелперами и Т-киллерами. В дерме и эпидермисе происходит дифференцировка незрелых Т-лимфоци-тов в зрелые клетки.

Кератиноциты — немигрирующие эпителиальные клетки, выполняющие в коже важную иммуноре-гуляторную функцию. На своей поверхности они экспрессируют МНС II класса, ко-стимулирующие молекулы CD40, 80, 86 и Fas-лиганд. Клетки синтези­руют широкий спектр цитокинов: ИЛ-1, -3, -6, -7, -8, -15, ФНО, be-ТФР, ГМ-КСФ, а-, be -ИФН, хемокины.

В покоящемся, неактивированном состоянии ке­ратиноциты обеспечивают только барьерную функ­цию, не связанную с индукцией иммунного ответа. Повреждающие кожу воздействия (травма, ожог, об­лучение, воспалительная реакция и пр.) или стимуля­ция со стороны иммунокомпетентных клеток активи­руют иммунорегуляторные свойства кератиноцитов. Они становятся способными презентировать анти­ген Т-хелперам, а благодаря синтезируемым цитоки-нам — активировать антительный иммунный ответ и супрессировать местную клеточную пролиферацию иммунных лимфоцитов.

Клетки Лангерганса — мигрирующие клеточные элементы, дендритные клетки миелоидной природы, или белые отростчатые эпидермоциты. Происходят из клеток костного мозга или циркулирующих ми-оноцитов, трансформируясь в дерме под действи­ем цитокинов. Продолжительность жизни около 20 суток. УФ-излучение губительно действует на них.

Экспрессируют на клеточной мембране МНС II клас­са, CD4, 40, синтезируют ИЛ-1, -12, а-, р-ИФН, ГМ-КСФ, хемокины.

Клетки Лангерганса выполняют функции АПК. Между тем процесс запуска ими иммунного ответа двухэтапный — он разобщен в пространстве и време­ни. Клетки способны захватывать и процессировать антиген. Однако на этом этапе дифференцировки клетки Лангерганса не способны экспрессировать полный набор ко-стимулирующих факторов, у них отсутствуют молекулы CD80, 86.

Локальная воспалительная реакция или цито-киновые стимулы активируют клетки Лангерганса. Захватившая антиген клетка мигрирует с током лимфы в регионарные лимфоузлы, где она дифференцируется в зрелую дендритную клетку—интердигитальную клет­ку лимфоузлов. Дифференцировка сопровождается изменением мембранного фенотипа — клетка начина­ет экспрессировать недостающие молекулы CD80, 86, а также синтезировать цитокины. Интердигитальная клетка теряет способность захватывать и процессиро­вать антиген, но при этом превращается в эффектив­ную АЛ К. Она активирует Т-хелперы и запускает спе­цифический иммунный ответ и формирование клеток иммунологической памяти.

Разобщение в пространстве и времени индукции в коже специфического иммунного ответа имеет важ­ное значение. Презентация антигена в лимфати­ческом узле сопрягает систему местного и общего иммунитета. Централизованное размножение клеток иммунологической памяти и их расселение вдоль всех кожных покровов обеспечивают местный имму­нитет кожи независимо от его инициации.

В случае инактивации клеток Лангерганса (напри­мер, УФ-облучением) функции АПК в коже начина­ют выполнять кератиноциты и клетки Гренстейна. Однако они потенцируют иммуносупрессию — угне­тение кожной иммунореактивности.

Антитела в коже не имеют большого значения, в эпидермисе нет В-лимфоцитов. Между тем развитие кожной иммунореактивности может сопровождаться антителогенезом. В коже развивается преимущественно клеточной иммунный ответ. Напряженность местного иммунитета в коже, также как и интегральное состоя­ние клеточного звена иммунитета в целом, диагности­руется постановкой кожно-аллергических проб.

12.1.2. Иммунитет слизистых

Местный иммунитет слизистых обеспечивает им­мунную защиту желудочно-кишечного и респира-

торного тракта и мочеполовой системы. Слизистые отличаются развитой лимфоидной тканью и высокой насыщенностью иммунокомпетентными клетками.

Лимфоидный состав слизистых имеет характерные особенности, обусловленные его формированием. Различают раннюю (реликтовую) и позднюю (совре­менную) компоненты. Ранняя компонента представ­лена gade Т- и В1-лимфоцитами, которые на ранних этапах эмбриогенеза отселяются в периферические лимфоидные образования прямо из костного мозга и в дальнейшем развиваются автономно от централь­ных органов иммунной системы. Антигенные рецеп­торы этих клеток отличаются относительно низкой аффинностью, но обладают достаточно широким спектром чувствительности. Это позволяет им обес­печить первую линию защиты от микробной агрес­сии и необходимую отсрочку для активации поздней компоненты.

Клетки поздней компоненты заселяют слизистые гораздо позже ранней и развиваются под полным контролем со стороны центральных органов иммун­ной системы. К их числу относятся традиционные albeТ- и CD5~ В-лимфоциты, обладающие высокой специфичностью и аффинностью рецепторного ап­парата. Лимфоидные популяции поздней компо­ненты создают вторую линию иммунной защиты в слизистых, которая формирует высокоэффективный специфический иммунный ответ.

Наиболее ярким примером организации иммунной защиты слизистых является высокоразвитая лимфо-идная система желудочно-кишечного тракта. В ней различают две функциональные зоны — индуктив­ную и эффекторную.

Индуктивная зона сформирована лимфоидными фолликулами (в том числе аппендикса, пейеровых бляшек), в которых идентифицируются области пре­имущественного расселения Т- и В-лимфоцитов. Например, в В-области располагается герминативный (зародышевый) центр, где размножаются и созревают В-лимфоциты. Индуктивная зона практически полно­стью состоит из равных количеств Т- и В-лимфоцитов. Т-популяция на ²/₃ представлена Т-киллерами и на 1/3 — Т-хелперами. В-лимфоциты — это в основном IgA-продуценты. Кроме того, в зоне обнаруживаются макрофаги и дендритные клетки.

Презентацию антигена, в основном, осуществляют дендритные клетки — короткоживущие (до 3 сут) клеточные элементы миелоидного происхождения. Эту же функцию могут выполнять макрофаги и В-лимфоциты. Помощь в презентации антигена оказы-

вают М-клетки эпителия. Они захватывают молекулы антигена в просвете органа и путем трансцитоза пере­носят его к АПК.

В индуктивной зоне осуществляется:

• презентация и распознавание антигена,

• индукция иммунного реагирования,

• формирование клонов антигенспецифич-ных Т-и В-лимфоцитов,

• дифференцировка В-лимфоцитов в IgA-продуценты.

Эфферентная зона включает околоэпителиальную область, где располагаются интраэпителиальные лимфоциты, и область lamina propria. Популяция интраэпителиальных лимфоцитов на ³/₄ состоит из Т-киллеров, среди которых много gadeТ-лимфоцитов. Они обеспечивают функцию иммунологическо­го надзора за быстроразмножающимся эпителием. Презентируют антиген энтероциты. В активирован­ном состоянии они экспрессируют МНС II класса, синтезируют цитокины и хемокины (ИЛ-8). Однако энтероциты являются «неклассическими» АПК.

В lamina propria обнаруживается много Т- и В-лим­фоцитов, а также макрофаги и естественные киллеры. На долю Т-лимфоцитов приходится до 60 % всей лим-фоидной популяции. На ²/₃ это Т-хелперы, остальные клетки — Т-киллеры, в том числе gadeТ-лимфоциты. Объем пула В-лимфоцитов достигает 40 %, полови­ну из их числа составляют В1-клетки. Подавляющее большинство антителопродуцентов (80 %) синтезирует полимерные молекулы IgA.

В lamina propria развивается преимущественно антительный ответ. Идет интенсивный биосинтез иммуноглобулинов классов А, М, G, и Е. Они дейс­твуют как в пределах самих тканей, так и в составе секрета слизистых, куда проступают в результате на­правленного транспорта (slg) или диффузии. Однако наибольшую функциональную нагрузку несет slgA (см. гл. 11, разд. 11.1.3), хорошо защищенный от про-теолитических ферментов секрета.

В собственной пластинке присутствует большое ко­личество фагоцитов. Привлеченные хемоаттрактан-тами, они способны совершать маятникообразные миграции: выходить через эпителий за его пределы (в просвет кишки, бронха, ротовой полости и т. д.) и воз­вращаться обратно. Подсчитано, что в ротовой полос­ти постоянно присутствует около 100 000 фагоцитов.

В пределах слизистых обнаруживается много туч­ных клеток и эозинофилов. Синтезируя вазоактив-ные амины (тучная клетка), токсины (эозинофил), ферменты, иммуноцитокины, липидные медиато-

ры и другие биологически активные вещества, они участвуют в регуляции иммунной и воспалительной реакции в пределах ткани. В случае гиперпродукции IgE и особой генетической предрасположенности тучные клетки потенцируют развитие аллергической реакции I типа (анафилаксия).

Сами эпителиоциты также принимают участие в осуществлении местного иммунитета. Они представ­ляют собой хороший механический барьер для пато­генов. Секрет слизистых также выполняет функции физико-химического барьера (см. гл. 9; разд. 9.2.1), а нормальная микрофлора, населяющая слизистые, — биологического, обеспечивая колонизационную ре­зистентность (см. разд. 9.2.3).

12.1.2.1. Особенности иммунитета ротовой полости

Организация иммунной защиты ротовой полости принципиально не отличается от описанной выше системы местного иммунитета слизистых. Она удач­но сочетает как факторы неспецифической резис­тентности, так и специфические иммунные факторы, обеспечивающие эффективную защиту полости рта от кариесогенных и иных болезнетворных микробов.

Неспецифические факторы резистентности рото­вой полости представлены в основном барьерными свойствами клеток слизистой оболочки и антимик­робной функцией слюны. Последняя занимает осо­бое положение в структуре защиты макроорганизма от микробной интервенции.

В течение суток слюнные железы макроорганиз­ма взрослого человека выделяют до 2, 0 л секрета с выраженной энзиматической активностью. Слюна представляет собой не только мощный физико-хи­мический барьер, трудно преодолимый патогенами. Она также содержит широкий набор факторов, обла­дающих выраженными бактерицидными свойствами. В первую очередь, это лизоцим и лактоферрин, а также лактопероксидаза и отдельные компоненты комплемента. Кроме того, в слюне здоровых людей постоянно присутствуют клеточные элементы, обес­печивающие биологический барьер: полиморфно-ядерные лейкоциты и моноциты. Одномоментно в слюне ротовой полости содержится до 100 000 фаго­цитирующих клеток.

В соединительнотканной строме ротовой полости также обнаруживаются клеточные элементы системы неспецифической резистентности: активно мигриру­ющие тканевые макрофаги, фибробласты, грануло-циты и тучные клетки.

Ротовая полость обеспечена эффективной системой специфической иммунной защиты. Анатомически она представлена мощными миндалинами глоточно­го кольца, хорошо развитой системой лимфоидного дренирования в подчелюстных, подъязычных, око­лоушных и шейных лимфоузлах. В тканях обнаружи­ваются лимфоидные скопления, а в слюне — лимфо­циты и широкий спектр иммуноглобулинов изотипов A, M, G, и Е.

В слюне, как и в других секретах, доминирует IgA. Здесь его содержится заметно больше, чем в сыворот­ке крови. Наибольшую функциональную нагрузку несет секреторная форма IgA (slgA). Содержание IgM, IgG и IgE в слюне несколько меньше, чем в сы­воротке крови. Однако иммуноглобулины этих изо­типов также участвуют в иммунной защите ротовой полости. Снижение содержания в слюне иммуногло­булинов, особенно IgA, чревато гнойно-воспалитель­ными или аллергическими заболеваниями слизистой этого анатомического образования.