Аутоиммунная гемолитическая анемия с полными холодовыми агглютининами

Начало болезни посте­пенное. Больные жалуются на слабость, недомо­гание, понижение работоспособности, неперено­симость холода. Большинство больных после воз­действия холода отмечают посинение, а затем побеление пальцев рук, ног, а также ушей, кончи­ка носа. Появляется резкая боль в конечностях. После длительного пребывания на холоде воз­можна гангрена пальцев. Синдром Рейно не яв­ляется обязательным признаком болезни, у неко­торых больных после охлаждения появляется кра­пивница. Могут быть увеличены печень и селе­зенка.

Картина крови. Уровень гемоглобина у боль­шинства больных колеблется в пределах от 80 - 100 г/л, возможен более низкий. Содержание лейкоцитов и тромбоцитов обычно не снижается. Холодовая форма АИГ отличается аутоагглютинацией эрит­роцитов. Она наблюдается сразу, во время взя­тия крови, и нередко мешает определению коли­чества эритроцитов, СОЭ. Часто бывает аутоагглютинация в мазке. Если кровь хранится при ком­натной температуре, а тем более в холодильни­ке, эритроциты агглютинируют в пробирке. Эта агглютинация обратима и полностью исчезает при подогревании. Содержание билирубина нормаль­ное или незначительно повышено. При исследо­вании белковых фракций крови у ряда больных обнаруживается отдельная фракция белка (М-градиент), которая и представляет собой холодовые антитела. В моче у некоторых больных находят белок (свободный гемоглобин). Однако гемоглобинурию нельзя считать частым симптомом болезни. Диагностика. Сочетание умеренной анемии с признаками повышенного гемолиза, резкое уско­рение СОЭ, синдром Рейно, изменения в белко­вых фракциях крови, невозможность определения группы крови и подсчета эритроцитов заставляют заподозрить холодовую гемагглютининовую бо­лезнь и исследовать полные холодовые агглюти­нины Течение болезни хроническое. Клинические проявления более выражены зимой и иногда по­чти полностью отсутствуют летом. У большинства больных кризов не бывает. Выздоровления от идиопатической формы практически не наступает, но заболевание крайне редко заканчивается смер­тью. Иногда холодовая форма иммунной гемоли­тической анемии наблюдается как эпизод при ос­трых инфекциях (пневмония, вызванная микоплазмой, инфекционный мононуклеоз) в разгар болез­ни или сразу после снижения температуры.

Диагностика аутоиммунных гемолитичес­ких анемий

АИГ - гете­рогенная группа болезней, общим признаком слу­жит анемия с признаками повышенного разруше­ния эритроцитов, возникшая чаще не с раннего детства, без признаков наследственной патоло­гии. Наиболее важна быстрая диагностика АИГ с неполными тепловыми агглютининами, которая иногда требу­ет немедленной помощи. Быстро развивающая­ся анемия с повышением температуры до 38 - 39°С, с пожелтением склер или появлением темной мочи, увеличением СОЭ прежде всего заставля­ют исключить АИГ. При этом обнаруживается повышение содержания билирубина, ретикулоцитов. Иногда выявляется увеличение селезенки и печени. Не­редко таких больных ошибочно направляют в ин­фекционные больницы с подозрением на острый гепатит. Там обнаруживают выраженную анемию и лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и оши­бочно предполагают острый или хронический лей­коз, но в костном мозге не находят бластных кле­ток и обнаруживают раздражение красного рост­ка. Иногда отсутствуют гипербилирубинемия, спленомегалия. Моча может быть красной, с повышенным со­держанием белка, что дает основание врачу пред­положить острый гломерулонефрит. Отсут­ствие в красной моче эритроцитов и положитель­ная реакция мочи на скрытую кровь заставляют заподозрить гемолизиновую форму АИГ или ПНГ. Спокойно протекающие формы АИГ, не дающие тяжелых ге­молитических кризов, возможны при наличии как неполных тепловых, так и полных холодовых агг­лютининов. Умеренная анемия, резкое увеличе­ние СОЭ склоняют к мысли об онкологическом заболевании. Безуспешно ищут опухоли почек, желудочно-кишечного тракта, гениталий. Однако исследование содержания ретикулоцитов, били­рубина, выявление увеличенной селезенки указы­вают на одну из форм аутоиммунного гемолиза. Необходимо уточнить, как больной переносит хо­лод. Синдром Рейно, невозможность определения группы крови, агглютинация эритроцитов при под­счете, М-градиент при исследовании белковых фракций, уменьшение СОЭ при постановке про­бы при 37°С дают основание заподозрить АИГ с полными холодовыми агглютининами. Нередко возникают трудности в уточнении ха­рактера гемолитической анемии. Острые гемоли­тические кризы возникают иногда у лиц с дефи­цитом активности Г-6-ФД после приема лекарств. Если криз возникает повторно после приема ка­ких-то лекарств, то дефицит активности Г-6-ФД очень вероятен.

Серологическая диагностика аутоиммунных гемолитических анемий с неполными тепло­выми агглютининами. Диагноз АИГ подтверждается положи­тельным прямым тестом Кумбса, который помо­гает, как правило, выявить неполные антитела, фиксированные на поверхности эритроцитов. Фиксированные на эритроцитах неполные ан­титела обычно определяют прямым антиглобулиновым тестом Кумбса. Coombs предложил антиглобулиновый тест для диагностики гемолитической болез­ни новорожденного, в дальнейшем этот тест используют для диагностики АИГ. Положительный прямой тест Кумбса наблюда­ется в большинстве случаев АИГ. Отрицательный тест Кумбса не исключает АИГ. Отрицательный результат теста возможен в период наибольшей остроты заболе­вания в связи с разрушением всех эритроцитов, на которых фиксировано достаточно большое ко­личество антител. Тест Кумбса оказывается положительным тогда, когда на поверхности од­ного эритроцита содержится не менее 500 моле­кул IgG. Чувствительность теста Кумбса удается повы­сить методом агрегат-гемагглютинации. Антитела при аутоиммунной гемолитической анемии выявляются при помощи прямого теста Кумбса у 85% больных, у большинства больных с отрицательным прямым тестом Кумбса их можно установить при помощи агрегат-гемагглютационного теста. Непрямой тест Кумбса не имеет большого зна­чения в диагностике АИГ. Диагностика холодовой гемагглютининовой болезни основана на определении в сыворотке титра полных холодовых антител.

Лечение. Лечение АИГ с неполными тепловыми агглютинина­ми зависит от формы и стадии процесса. Неред­ко возникает необходимость в ургентной терапии и от правильности тактики зависят жизнь и трудоспособность больного. Наиболее остро протекают АИГ с неполными тепловыми агглютининами. Прогноз этих форм анемии бы очень плохим до применения глюкокортикостероидов. Основным средством для купирования гемо­литического криза при тепловых формах АИГ являются глюкокортикостероидные гормоны (ГКС). Несмотря на 50-летний опыт при­мененияГКС, нет полной ясности в их действии при аутоиммунном конфликте. Известны по крайней мере 3 различ­ных способа воздействия на гемолитический криз при АИГ: лимфолитическое действие, в результате чего снижа­ется продукция антител; снижение сродства меж­ду антителами и антигенами, против которых они направлены; снижение функциональной активно­сти макрофагов по захвату эритроцитов, на кото­рых фиксированы антитела. Доза преднизолона в начале заболевания за­висит от остроты процесса. В некоторых случаях острый гемолитический криз можно купировать назначением преднизолона по 50 - 60 мг/сутки. Однако в ряде случаев эта доза оказывается не­достаточной и ее увеличивают до 80, 100 и даже 150 мг/сутки. Следует подчеркнуть, что если преднизолон вводится внутримышечно, то его доза должна быть вдвое, а при введении внутривенно - вчетверо больше, чем при приеме внутрь. Первыми признаками достаточности дозы преднизолона являются снижение температуры, уменьшение общей слабости, прекращение паде­ния гемоглобина. Только на 3 - 4-й день от начала лечения гемоглобин начинает подниматься, уменьшается желтуха. Дозу преднизолона начинают сни­жать сразу после нормализации или значитель­ного улучшения показателей крови, ее уменьша­ют медленно, под контролем анализов крови. В дальней­шем, когда больной получает небольшие дозы, их снижают значительно мед­леннее, а при совсем ма­лых дозах - еще более медленно. Если АИГ проявляется впервые не острым гемолитическим кризом, а умеренной анемией (70 - 80 г/л) с удовлет­ворительным общим состоянием больного, то мож­но применить преднизолон в дозе 25 - 40 мг/сутки. У небольшой части больных (около 4%) однократ­ное применение преднизолона приводит к выздо­ровлению с полной и стойкой нормализацией по­казателей крови, отрицательной пробой Кумбса и агрегат-гемагглютинационной пробой. Почти у половины больных лечение преднизолоном дает временный эффект, снижение дозы или отмена лекарства приводит к рецидиву забо­левания. Приблизительно у половины этих боль­ных возникает обострение при снижении дозы преднизолона. Повторное назначение пред­низолона у тех же больных в большинстве случа­ев приводит к нормализации уровня гемоглоби­на, однако нередко при этом приходится прибе­гать к более высоким дозам ГКС, чем в первый раз. Эти больные вынуждены долго принимать преднизолон. При тяжелых обострениях АИГ больные нередко нуждают­ся в трансфузионной терапии. Без жизненных по­казаний для гемотрансфузий лучше от них воз­держаться, при таких показаниях (сопорозное со­стояние, сильная одышка, быстрое падение гемог­лобина до 30 - 40 г/л) эритроцитную массу нужно специально подобрать для больного, лучше по непрямой пробе Кумбса. Переливание эритроцитной массы и особенно цельной крови без индиви­дуального подбора опасно. Надо помнить, что трансфузии эритроцитов не являются методом лечения АИГ. Это лишь вынужденная мера в отдельных, сравнительно редких случаях. Пос­ле улучшения общего состояния больного транс­фузии производить не следует. Если стероидная терапия дает временный или неполный эффект, то возникает вопрос о спленэктомии и применении иммунодепрессантных пре­паратов. Спленэктомия при аутоиммунных гемолитичес­ких анемиях проводилась еще в начале XX века. Эффективность спленэктомии у больных АИГ высокая: Назначение больших доз преднизолона в день операции и в ближайший период после нее спо­собствовало значительному снижению послеопе­рационной летальности и собственно более ши­рокому использованию спленэктомии при аутоим­мунной гемолитической анемии. Показания к спленэктомии можно установить пос­ле определения места секвестрации эритроцитов. Действительно, когда разрушение эритроцитов происходит преимущественно в селезенке, име­ется много шансов на хороший результат спленэк­томии. Когда эритроциты разру­шаются в печени, и даже в сосудах при тепло­вых гемолизиновых формах, можно рассчитывать на успех спленэктомии, хотя несколько меньший и более отсроченный. Спленэктомию можно рекомендовать при АИГ больным, вынужденным постоянно принимать преднизолон или имевшим частые рецидивы в течение года, когда перерывы в лечении преднизолоном не превышают 2 месяца. Особенно важно не затягивать лечение ГКС у молодых людей. Спленэктомия по­казана молодым, так как у них крайне нежелатель­но без специальных показаний применять иммунодепрессантные препараты. Спленэктомия применяется не только при идиопатических. но и при симптоматических формах АИГ - при хро­ническом активном гепатите, если активность ге­патита небольшая, а признаки повышенного ге­молиза велики, при хроническом лимфолейкозе, когда больной вынужден постоянно принимать преднизолон в связи с гемолитическими кризами, при СКВ с тяжелой гемо­литической анемией, при ЯК. Существуют различные взгляды на примене­ние иммунодепрессантных препаратов при АИГ. Эффект наступает не сразу, поэтому препараты нецелесообразно назначать в острую фазу болезни. С их помощью можно попытаться избавиться от преднизолона, особенно при неэффективной спленэктомии. За последние годы появились сообщения об успешном использовании циклоспорина А для лечения аутоиммунной гемолитической анемии. Для лечения аутоиммунной гемолитической анемии использовали также моноклональные ан­титела против антигена лимфоцитов CD 20 (Ритуксимаб, мабтера). Этот препарат использовали при аутоиммунных гемолитических анемиях, не поддающихся лечению, в таких же дозах, в каких принято его применять при лимфомах - 375 мг/м² в неделю в течение четырех недель. Лечение АИГ с полными холодовыми агглютинина­ми имеет некоторые особенности. ГКС у этих больных дает значи­тельно меньший эффект, чем при тепловых фор­мах. Однако при гемолитических кризах ГКС назначают, но в меньшей дозе. Определенную пользу приносят иммунодепрессанты, особенно хлорбутин. На фоне приема хлорбутина (2, 5 - 5 мг/сутки) или циклофосфана (по 400 мг через день) у больных меньше непере­носимость холода и проявления повышенного ге­молиза. После отмены препарата вновь появляются те же признаки болезни. Спленэктомия при этой форме болезни неэффективна. В настоящее время для лечения АИГ с полными холодовыми агглютининами используют плазмаферез; при этом необходимо постоянно подогревать извлеченную кровь, чтобы можно было возвратить эритроциты без агглютинации. Лечение плазмаферезом может сочетаться с иммунодепрессантной терапией

Прогноз при аутоиммунных гемолитических анемиях зависит от формы болезни. При идиопатической форме аутоиммунной ге­молитической анемии с неполными тепловыми агглютининами у большинства больных удается получить ремиссию от применения преднизолона. Совре­менная терапия дает хороший эффект у большин­ства больных данной формой АИГ. Прогноз при симптоматических формах болез­ни определяется во многом заболеванием, выз­вавшим АИГ. У ряда больных с симптоматической формой бо­лезни (при циррозе печени, при ХЛЛ) удается получить определенный эф­фект от спленэктомии в отношенииАИГ.

Реабилитация и профилактика. Трудоспособность у большинства больных АИГ восста­навливается. Причиной смерти, кроме острого гемолиза, могут быть тромботические осложнения (тромбозы мозговых или мезентериальных сосудов). Больные должны избегать переохлаждения в целях профилактики

Пример диагноза. Диагноз: Аутоиммунная гемолитическая анемия. Гемолитический криз. Сопутствующий диагноз: Хронический лимфолейкоз 3 стадии по Rai.

Анализ крови при гемолитической анемии: снижение гемоглобина и эритроцитов зависит от степени гемолиза. Цветной показатель в норме. СОЭ ускорена. Количество тром-боцитов, лейкоцитов и формула не изменены. Имеется большой ретикулоцитоз. При наследственной анемии Минковского – Шоффара могут быть микросфероциты (своеобразные эритроциты). Снижена осмотическая стойкость эритроцитов.