Дифференциальный диагноз

В отличие от острого вирусного гепатита при остром алко­гольном гепатите преобладает жировая дистрофия гепатоцитов, некрозы печеночных клеток локализуются главным образом центролобулярно, в цитоплазме гепатоцитов выявляется алко­гольный гиалин, в воспалительном инфильтрате преобладают полиморфно-ядерные лейкоциты, выражены склеротические из­менения стромы. Электронно-микроскопически важно обнаруже­ние фибриллярного алкогольного гиалина, гигантских и урод­ливых митохондрий, гиперплазии ГЭС. В отличие от медикамен­тозного гепатита при остром алкогольном гепатите в воспали­тельном инфильтрате отсутствуют эозинофильные лейкоциты.

При дифференциальной диагностике алкогольного гепатита алкогольный гиалин следует отличать от гигантских митохонд­рий, гиалиноподобных включений при дефиците а_гантитрипси-на, фагосом. Гигантские митохондрии в отличие от телец Мэлло-

9 Морфологическая диагностика (29

Алкогольные заболевания печени

ри имеют округлую форму и четкие контуры, окрашиваются по Гольднеру в красный цвет, а основным фуксином в розовый. Электронно-микроскопически гигантские митохондрии иногда имеют паракристаллические включения.

Включения в гепатоцитах при дефиците cci-антитрипсина ШИК-положительны, диастазарезистентны, при иммуногистохи-мическом исследовании доказывается природа этих образова­ний. При ультраструктурном исследовании в цистернах ГЦС и ЗЦС определяются тонкие филаменты диаметром 2—6 нм.

Фагосомы гепатоцитов ШИК-положительны, окрашиваются по Гольднеру в разный цвет, от зеленого до красного, дают положительную окраску на фибрин и реакции на кислую фос-фатазу. Электронно-микроскопически фагосомальные тельца со­стоят из остатков различных цитоплазматических структур, окруженных мембраной [Cossel L., 1979].

5.2.2. ХРОНИЧЕСКИЙ АЛКОГОЛЬНЫЙ ГЕПАТИТ

Хронический гепатит алкогольной этиологии вызывает наи­большую дискуссию в литературе, хотя признается многими ав­торами в тех наблюдениях, когда гистологически признаки вос­паления выявляются в течение 6 мес и более. Для лапароско­пической картины алкогольного хронического гепатита харак­терно уплотнение печени, край ее не свисает, а как бы торчит, обнажая часто желчный пузырь, на поверхности печени выра­жены рубцовые западения и видны белесоватые прослойки со­единительной ткани. При обострении появляются диффузная красноватая крапчатость органа, признаки портальной гипер­тензии, иногда холестаза в виде зеленоватой окраски поверхно­сти печени. Отличительными дифференциально-диагностическими признаками алкогольной этиологии процесса от вирусного хро­нического гепатита могут служить увеличение печени (иногда значительное), ее плотность, выраженные рубцовые изменения и симптомы портальной гипертензии [Мухин А. С, 1980]. По клинико-морфологическим данным хронический алкогольный гепатит может быть представлен персистирующеи и активной формами.

5.2.2.1. Хронический персистирующий алкогольный гепатит

Для этой формы хронического алкогольного гепатита харак­терны жировая дистрофия гепатоцитов с образованием кист; воспалительная инфильтрация стромы гистиолимфоцитарными элементами с примесью полиморфно-ядерных лейкоцитов; ин­фильтрат не выходит за пределы склерозированной портальной стромы (рис. 50). Часто внутри долек встречаются очаги скле­роза как результат ранее перенесенных атак острого алкоголь­ного гепатита.

50. Печень при хроническом персистирующеи алкогольном гепатите Клеточная

инфильтрация склерозированной портальной стромы.

Жировая дистрофия гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. Х200.

5.2.2.2, Хронический активный алкогольный гепатит

Встречается он редко, признаки активности, как правило, выражены слабо. Ступенчатые некрозы в области пограничной пластинки с лимфоидной инфильтрацией обнаруживаются лишь вокруг некоторых портальных трактов, жировая дистрофия ге­патоцитов слабо выражена или отсутствует, иногда находят единичные жировые кисты. Склерозированная портальная стро-ма обычно инфильтрирована гистиолимфоцитарными элемен­тами.

5.2.2.3. Эволюция хронического алкогольного гепатита

Исход алкогольного хронического гепатита зависит от упо­требления спиртных напитков. При воздержании от приема ал­коголя признаки воспаления исчезают, выявляются только фиб­роз стромы и единичные жировые кисты.

Хронический персистирующий алкогольный гепатит нередко является этапом эволюции острого алкогольного гепатита когда в резидуальную фазу, обычно под влиянием нового приема спиртных напитков, на фоне фиброза портальной стромы пер-

[стирует гистиолимфоцитарная ее инфильтрация. При продол-ающемся алкоголизме эти изменения являются фоном для звторных рецидивов ОАГ, что ведет к появлению признаков ормирующегося цирроза печени. Следует учитывать, что в ряде 1блюдений в условиях продолжающегося алкоголизма атаки АГ следуют одна за другой, наслаиваются друг на друга в те-шие 6—8 мес. В таких случаях некрозы, гидропическая и жи-эвая дистрофия гепатоцитов, алкогольный гиалин в их цито-тазме сочетаются с нарастанием фиброза стромы и перестрой­ки структуры печени. В воспалительном инфильтрате выявля-тся как гистиолимфоцитарные элементы, так и полиморфно-верные лейкоциты. Такую форму алкогольного гепатита по аинико-морфологическим проявлениям мы называем непрерыв-эрецидивирующим (рис. 51), по характеру течения он должен ыть отнесен к хроническому варианту [Серов В. В. и др., 380]. В результате повторных атак ОАГ хронический гепатит регрессирует в цирроз обычно в сроки от 6 до 10 лет. Осо-гнно быстро цирроз развивается у больных, перенесших не-рерывнорецидивирующий алкогольный гепатит. По нашим дан-ым, цирроз у таких больных может сформироваться в течение —3 лет.

Хронический активный алкогольный гепатит, по нашим дан-ым, встречается крайне редко (примерно в 1% наблюдений)

обычно является временным, преходящим явлением, сменяясь гаками ОАГ. Трансформации хронического активного алкоголь-ого гепатита в цирроз без рецидивов ОАГ мы не наблюдали, [оэтому при упорном прогрессирующем течении хронического ктивного гепатита у больного алкоголизмом следует думать

возможности вирусной этиологии заболевания.

5.2.2.4. Дифференциальный диагноз

Морфологические проявления хронического персистирующего лкогольного гепатита малохарактерны. Нередко этиологический иагноз устанавливается лишь при повторных пункциях, когда ыявляется очередная атака острого алкогольного гепатита. 1месте с тем необходимо учитывать, что в отличие от вирусного ри хроническом персистирующем алкогольном гепатите выяв-яется жировая дистрофия гепатоцитов, более выражен фиброз ортальной и внутридольковой стромы, маркеры гепатита ви-усной этиологии (тельца Каунсилмена, матово-стекловидные епатоциты и гепатоциты, окрашивающиеся орсеином, HBsAg

HBcAg) не выявляются. От хронического медикаментозного епатита алкогольный отличается отсутствием примеси эозино-> ильных лейкоцитов в воспалительном инфильтрате. Хрониче-кий активный гепатит алкогольной этиологии трудно отличим т подобного гепатита вирусной этиологии. В дифференциальной

51. Печень при непрерывнорецидивирующем алкогольном гепатите. Некро: групп гепатоцитов, воспалительная инфильтрация склерозированной порталь ной стромы гистиолимфоцитарными элементами и полиморфно-ядерными лей коцитами.

Окраска гематоксилином и эозином. Х200.

диагностике следует учитывать отсутствие клинико-морфологи-ческих маркеров хронического вирусного гепатита, а также вы­явление в повторных биоптатах атаки острого алкогольного ге­патита.

5.3. АЛКОГОЛЬНЫЙ ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Считают, что цирроз печени развивается при употреблении этанола свыше 160 г в сутки в течение 20 лет, иногда болезнь развивается через 5—15 лет [Мухин А. С, 1980; Edmondson H.. Schiff L., 1980]. По данным С. Lieber (1978), при употребле­нии 170 г этанола в сутки в течение 25 лет цирроз печени раз­вивается не у всех, а лишь у 50% больных. Возраст мужчин, страдающих алкогольным циррозом печени, обычно от 50 дс 70 лет. У женщин темп формирования алкогольного цирр.оза. видимо, более быстрый, поэтому их возраст 30—40 лет.; Ло сводным статистическим данным, удельный вес алкогольного цирроза среди других циррозов колеблется от 11% в странах Ближнего и Среднего Востока до 42% в Европе и 66% в Север­ной и Южной Америке [Lelbach W., 1975]. По данным вскрытий

Московского медицинского института им. И. М. Сеченова, ал-эголь является причиной цирроза печени в 35%.

В настоящее время лишь единичные авторы отрицают этио-эгическую роль этанола в развитии цирроза печени. Эпидемио-эгические исследования указывают на связь частоты алкоголь-эго цирроза печени с количеством потребления этанола [Ре-uinot G., 1974]. Увеличение приема спиртных напитков в попу-яции ведет к возрастанию смертности от цирроза печени Hall P. et al„ 1979; Lint J., 1981 J. Бесспорным доказательством /шествования алкогольного цирроза является эксперименталь-ое его воспроизведение у обезьян, получавших в течение 4 лет ганол в дозе 36—50% калоража пищи на фоне полноценной елковой диеты [Rubin E., Lieber С, 1974, 1975].

Значение дефицита белка в формировании алкогольного цир-оза печени в последнее время вызывает сомнения, так как за-олевание обычно развивается на фоне нормального питания, [ногие авторы подчеркивают значение конституционального актора. Роль генетических предпосылок подтверждается тем, то у половины больных хроническим алкоголизмом цирроз пе-ени не развивается, несмотря на употребление больших коли-еств спиртных напитков. Не исключено, что возможности ин-ивида по репродукции ферментов, метаболизирующих этанол, меют существенное значение в развитии повреждения печени.

5.3.1. КРИТЕРИИ МОРФОЛОГИЧЕСКОГО ДИАГНОЗА

В диагностике алкогольного цирроза печени ведущее значе-ие имеет лапароскопия и пункционная биопсия печени. Слепая иопсия при циррозе может примерно в 15—20% наблюдений авать ложноотрицательный результат. Поэтому инициальная иопсия у больных с подозрением на алкогольный цирроз печени рлжна производиться прицельно во время лапароскопии. На анних стадиях развития алкогольного цирроза печень при ла-ароскопии увеличена в размерах, поверхность ее мелкоузловая узлы до 1 см в диаметре). На более поздних этапах она может зменяться и становиться мелко-крупноузловатой, когда наряду узлами диаметром до 1 см появляются более крупные. Крупно-злового цирроза печени алкогольной этиологии мы не наблю-али. Отличительными лапароскопическими признаками алко-ольного цирроза являются большие, как правило, размеры пе-ени при отсутствии значительного увеличения селезенки, при-наки стеатоза печени, развитие портальной гипертензии на анней стадии цирротической перестройки [Мухин А. С, 1980].

Диагностика цирроза печени по материалу слепой пункци-'Нной биопсии непроста. При изучении биоптата печени следует читывать следующие признаки: 1) узлы-регенераты, окружен­ие фиброзными септами; 2) дополнительные печеночные вены

в фиброзных прослойках; 3) мосты соединительной ткани между портальными и центральными венами или триадами; 4) фраг­ментация пунктата фиброзными тяжами; 5) нарушение струк­туры печени: полиморфизм гепатоцитов, липофусциноз новооб­разованных печеночных клеток, неравномерные толщина пече­ночных балок и величина просвета сосудов, большие размеры приносящих вен или вен портальных трактов [Popper H., 1977]. Если в пунктате отсутствуют ложные дольки, но есть другие названные признаки, ответ можно дать лишь предположи­тельный.

Узлы чаще имеют монолобулярное строение, гепатоциты со­держат большое количество жира, встречается много жировых кист, выражен перицеллюлярный фиброз, фиброзные прослойки, как правило, узкие, в воспалительном инфильтрате наряду с гистиолимфоцитарными элементами значительное число поли­морфно-ядерных лейкоцитов, в звездчатых эндотелиоцитах не­редко выявляется гемосидерин (рис. 52).

Для цирроза печени алкогольной этиологии характерны участки фиброза с небольшим числом клеточных элементов (ги-поцеллюлярный фиброз). Обострение алкогольного цирроза пе­чени обычно связано с приемом алкоголя и развитием на его фоне ОАГ. В случае прекращения приема алкоголя признаки активности цирроза обычно исчезают.

С помощью повторных лапароскопии показана возможность трансформации алкогольного неполного септального цирроза в мелкоузловой и мелко-крупноузловой [Мухин А. С, 1980], что связано с рецидивами острого алкогольного гепатита. При неполном септальном циррозе в биоптатах печени выражена жировая дистрофия гепатоцитов, портальная строма резко скле-розирована, соединительнотканные септы рассекают паренхиму, образуя мосты между триадами или портальными трактами и центральными венами, в инфильтрате стромы наряду с гистио­лимфоцитарными элементами обнаруживаются полиморфно-ядерные лейкоциты. При дальнейшем прогрессировании процес­са развивается картина мелкоузлового или мелко-крупноузлово­го цирроза.

5.3.2. МОРФОГЕНЕЗ

В механизме развития алкогольного цирроза печени, по мне­нию большинства исследователей, ведущая роль принадлежит повторным атакам острого алкогольного гепатита. Прогресси-рование заболевания связано с некрозом паренхимы печени, увеличением синтеза коллагена, снижением регенерации печени, дискутируется также значение иммунопатологических механиз­мов. Некроз гепатоцитов связан главным образом с воздейст­вием этанола и продуктов его метаболизма, так как в период воздержания от приема алкоголя он обычно не выявляется.

32. Печень при алкогольном циррозе печени низкой степени активности. Лож­ные дольки окружены фиброзными прослойками, выражена жировая дистро­фия гепатоцитов, в инфильтрате наряду с гистиолимфоцитарными элементами эбнаруживаются полиморфно-ядерные лейкоциты (врезка).

Окраска гематоксилином и эозином. ХЮО.

Увеличение синтеза коллагена при алкогольном циррозе пе-1ени зависит от многих факторов. Очевидно, важную роль игра­ет гипоксия ткани в связи с шунтированием кровотока, а также стимуляцией коллагеногенеза продуктами распада гепатоцитов i алкогольным гиалином [Серов В. В. и др., 1980; Popper H., 1977]. Показано, что у больных алкогольным гепатитом супер-1атант лимфоцитов, стимулированный алкогольным гиалином, вызывает значительное увеличение инкорпорации пролина в шллаген в культуре фибробластов [Zetterman R. et al., 1976J. Ле исключают и прямое влияние алкоголя на метаболизм кол-тагена, в частности на снижение его деградации [Lieber С, 1978].

На стадии алкогольного цирроза печени в органе увеличива­ется число миофибробластов, которые могут играть роль в со­кращении ткани печени при рубцевании [Rudolph R. et al., 1979]. В последнее время особенно важную роль в прогресси-)овании алкогольной печени в цирроз придают перивенулярному жлерозу. Развитие склероза вокруг центральных вен на ранних > тапах заболевания определяет раннюю манифестацию постси-

нусоидальной портальной гипертензии у больных алкоголизмом. Центролобулярное отложение алкогольного гиалина и склеро­тические изменения при остром алкогольном гепатите появля­ются одновременно на ранних этапах болезни. Поэтому не слу­чайно некоторые авторы полагают, что склерозирующий гиали­новый некроз является обязательной ступенью эволюции алко­гольного заболевания печени в цирроз [Karasawa Т., Chedid A., 1976].

Ингибицию этанолом регенерации печени связывают с ток­сическим эффектом этанола на митохондрии гепатоцитов, бел­ковый синтез и утилизацию предшественников нуклеиновых кис­лот [Leevy С, Chen Т., 1979]. Это подтверждается снижением синтеза ДНК в гепатоцитах у больных с алкогольным пораже­нием печени.

Многие авторы не исключают и значение иммунологических реакций в развитии некроза паренхимы печени при алкоголизме. У больных алкогольным циррозом печени выявляют антитела: против печеночных клеток, иммунные комплексы с активацией: комплемента, антительнозависимый клеточный цитолиз [Hall P. et al, 1979].

Исследования N. Kanagasundaram и соавт. (1977) показали,. что в раннюю фазу алкогольного гепатита в сыворотке крови значительно повышается содержание антигена алкогольного-гиалина (AgAH) и в меньшей степени антител к нему (АЬАН). В разгар болезни увеличивается титр АЬАН, а количество AgAH уменьшается. В контроле у больных с алкогольной жировой печенью, неактивным алкогольным циррозом AgAH и АЬАН не определялись. В разгар алкогольного гепатита и при активном алкогольном циррозе в элюате из ткани печени определяется иммунологический комплекс AgAH + АЬАН, содержащийся во-фракции IgA, IgG; при неактивном алкогольном циррозе печени и стеатозе этот комплекс не выявляется. В связи с этим авторы полагают, что обнаруживаемые иммунные комплексы обуслов­ливают хемотаксис и некрозы паренхимы. Отсутствие этих комп­лексов при алкогольном стеатозе и неактивном циррозе печени отражает стабильность процесса.

G. Husby и соавт. (1975) обнаружили в составе инфильтра­тов портальной стромы печени при алкогольном гепатите отно­сительное преобладание Т-лимфоцитов (91%) по сравнению с хроническим активным и хроническим персистирующим гепати­тами, при которых представительство Т- и В-лимфоцитов оди­наково (50%). Добавление AgAH, выделенного из аутопсийной печени, к культуре лимфоцитов от больных алкогольным гепа­титом вызывает существенное увеличение блаеттрансформации и снижает индекс ингибиции миграции [Zetterman R. et al., 1976]. В экспериментах на обезьянах при моделировании алко­гольного поражения печени доказана цитотоксичность лимфо-

итов против аутологичных клеток печени в культуре [Раго-etto F., Lieber С., 1976J. Полагают, что повреждающее действие танола на печень может вести к образованию неоантигена возможно, алкогольного гиалина) с последующей цитотоксич-остью Т-лимфоцитов [Strickland R., Miller J., 1976J. Освобож-ение лимфокинов при этой реакции может быть дополнитель-ым фактором фиброгенеза. S. Kakumu и С. Leevy (1977) по-азали, что цитотоксичность лимфоцитов возрастает у больных лкогольным гепатитом в разгар заболевания и уменьшается олее чем в 3 раза при повторных исследованиях у тех же боль-ых, когда исчезают клинические и морфологические проявления аболевания. Инкубация лимфоцитов больных алкогольным ге-атитом с очищенной фракцией алкогольного гиалина уменыпа-Г их цитотоксичность. Эти данные позволили заключить, что итотоксичность лимфоцитов у больных алкогольным гепатитом пределяется главным образом наличием алкогольного гиалина. 1аши данные также подтверждают, что прогрессирования ал-огольной болезни печени без атак острого алкогольного гепа-ита, когда наиболее напряжен синтез алкогольного гиалина, не аблюдается. Однако некоторые авторы отмечали в редких слу-аях прогрессирование алкогольного гепатита в цирроз печени

условиях абсолютного отказа от алкоголя [Galambos J., 1972; Williams R., Davis M., 1977]. При этом нельзя быть полностью веренным в полном отказе от спиртных напитков, так как боль-ые по разным причинам могут скрыть их употребление.

Многие авторы не исключают еще один механизм развития лкогольного цирроза печени без атак острого алкогольного епатита [Popper H., 1977J: полагают, что постепенно формиру-тся перицеллюлярный фиброз, образуются фиброзные септы, ассекающие паренхиму. Воспалительная инфильтрация в ткани ечени незначительна, в паренхиме и портальных трактах уве­нчивается количество липофагов и ШИК-положительных мак-офагов. Такой путь формирования алкогольного цирроза пече-и показан в эксперименте на приматах [Lieber С. et al., 1975].)днако если такой путь у больных хроническим алкоголизмом

возможен, то встречается он крайне редко.