Стадии инфаркта миокарда

1. Ишемия — начинается с момента ограничения коронарного притока, продолжается минуты или часы. Ишемические изменения возникают как в кардиомиоцитах, так и в других клетках, в частности, в эндотелии сосудов. В ишемизированных клетках активируется образование активных форм кислорода (АФК) (супероксидный анион-радикал, синглетный кислород и др.), перекисей (Н₂О₂) и свободных радикалов (ОНˉ), которые стимулируют процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Избыточное накопление продуктов ПОЛ приводит к нарушению взаимоотношений между эндотелиальными клетками сосудов и форменными элементами крови — лейкоцитами и тромбоцитами. В частности, тормозится синтез простациклина (PGI₂) и оксида азота (NO) в клетках сосудистого эндотелия, что способствует адгезии на стенке сосуда тромбоцитов и лейкоцитов и развитию вазоспазма. Усиливает этот процесс и образующийся при активации липоксигеназы лейкотриен В₄, который является мощным хемоаттрактантом и активатором адгезии лейкоцитов. Под влиянием лейкотриенов и АФК на поверхности эндотелиальных клеток экспрессируются адгезивные молекулы — P- и Е‑ селектины, межклеточная адгезивная молекула-1 (ICAM-1). Активированные эндотелиальные клетки, нейтрофилы и моноциты синтезируют фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), который, наряду с влиянием на тромбоциты, усиливает экспрессию ICAM-1 и P-селектина. Усиление адгезии и образование тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов на стенке сосуда усугубляют нарушения микроциркуляции. Нарастает гипоксия миокарда, активируются анаэробные процессы, накапливаются лактат, ионы водорода, снижается содержание АТФ в кардиомиоцитах. В результате взаимодействия оксида азота с избыточно накапливающимся супероксидным анион-радикалом образуется пероксинитрит, инактивирующий простациклинсинтазу, вызывающий вазоконстрикцию и необратимо ингибирующий тканевое дыхание. За счет дефицита энергии снижается мощность мембранных ионных насосов, что ведет к потере клеткой ионов К⁺ и накоплению ионов Na⁺ и Ca²⁺. Биологически активные молекулы и ионы раздражают рецепторы сердца, и возникает болевой синдром. Боль на первых этапах ишемии выполняет сигнальную функцию, информируя больного и врача о кардиальном неблагополучии. Нарастающий ацидоз, продукты ПОЛ и ионы кальция вызывают повреждение кардиомиоцитов, и процесс переходит во вторую фазу.

2. Альтерация. В условиях нарастающей гипоксии возникает недостаточность ферментативного (каталаза, СОД) и неферментативного (витамины А, Е) звеньев антиоксидантной защиты. Избыточное накопление продуктов ПОЛ (ацилгидроперекиси, малоновый диальдегид и др.) способствует формированию липидных кластеров в клеточных мембранах. При этом нарушается работа мембранных транспортных систем (ионных насосов). Накопление Са²⁺ в клетках включает механизмы кальциевого повреждения: дополнительно стимулируются процессы ПОЛ, происходит разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях, активируются липазы и лизосомальные протеазы, вызывающие повреждение клеточных структур. В частности, под влиянием Са-зависимых протеаз (кальпаин I) происходит разрушение миофибрилл и тропонина. В условиях нарастающего ацидоза в ткани сердца происходит дегрануляция тучных клеток с освобождением гистамина и других медиаторов, опосредующих развитие воспаления. В зону поражения мигрируют нейтрофилы, являющиеся источниками АФК и лизосомальных ферментов, вызывающих дополнительное повреждение миокардиальных структур. Раздражение биологически активными веществами рецепторов миокарда ведет к усилению болевого синдрома. Боль приводит к возбуждению симпато-адреналовой системы, то есть к усилению симпатических иннервационных влияний и освобождению катехоламинов (КА) из надпочечников и включению механизмов общего адаптационного синдрома. При ишемии повышается сорбция катехоламинов из крови тканью сердца и пролонгируются их эффекты за счет снижения активности моноаминоксидазы (МАО) — фермента, разрушающего КА. КА, активируя тканевые оксидазы, повышают потребность сердца в кислороде, что в условиях ограниченного притока крови усугубляет гипоксию миокарда. В миокарде резко снижается содержание АТФ и креатинфосфата, падает уровень гликогена. При ацидозе снимается функциональный симпатолиз, и создаются условия для коронароконстрикции. Повышается проницаемость лизосомальных мембран, и активируются выходящие из лизосом ферменты. Начинается разрушение клеточных структур, завершающееся аутолизом клетки. Массивное разрушение клеток лежит в основе тканевого феномена, обозначаемого термином «некроз».

3. Некроз. Разрушение кардиомиоцитов приводит к возникновению на их месте гомогенной бесструктурной массы, содержащей обломки клеточных мембран и органелл. Из очага некроза в кровь выходят различные маркеры клеточного повреждения (цитолиза): лактатдегидрогеназа (ЛДГ), альдолаза, креатинфосфокиназа (КФК, ее МВ-фракция), аспартат­амино­трансфераза (АСТ), АТФ и креатин, миоглобин. В настоящее время все большее значение в диагностике повреждения миокарда приобретают новые маркеры — сердечные тропонины T и I. Молекула тропонина состоит из трех субъединиц — тропонинов T, C и I и присутствует как в кардиомиоцитах, так и в клетках скелетных мышц. Однако в миокарде присутствуют особые изоформы Т и I субъединиц, определение которых является высокочувствительным и специфичным тестом для подтверждения гибели клеток миокарда. Дополнительную помощь в диагностике некроза миокарда может оказать определение сердечного типа протеина, связывающего жирные кислоты (heart type fatty acid binding protein, H-FABP).

По мере увеличения зоны некроза в миокарде прогрессирует асептический воспалительный процесс, и идет образование провоспалительных цитокинов — ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, которые, наряду с продуктами некроза миокарда, поступают в системную циркуляцию и вызывают развитие синдрома системного воспалительного ответа, который может рассматриваться как резорбционно-некротический синдром. Проявлениями этого синдрома являются лихорадка, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, увеличение СОЭ, повышение содержания в крови белков острой фазы (С-реактивный белок, фибриноген, гаптоглобин, церулоплазмин и др.). Активация симпато-адреналовой системы и механизмов общего адаптационного синдрома приводит к гипергликемии, диспротеинемии, способствует развитию нейтрофильного лейкоцитоза.

Помимо цитолиза, в разрушение клеточных структур миокарда определенный вклад вносит и активация программируемой клеточной смерти (апоптоза) под влиянием некоторых медиаторов воспаления (ФНОα), наблюдаемая по периферии очага некроза.

4. Фиброз. За счет диффузии из очага некроза в периинфарктную зону биологически активных веществ расширяются сосуды, усиливается миграция нейтрофилов, моноцитов и макрофагов, которые фагоцитируют клеточный детрит. Клетки, окружающие зону некротического поражения, функционируют в условиях дефицита кислорода и вырабатывают фактор, индуцированный гипоксией — HIF (hypoxia-inducible factor). Способностью к выработке этого белка обладают аэробные клетки организма, однако при нормоксии HIF подвергается ферментативной инактивации. Гипоксия ведет к накоплению HIF, который связывается с цитоплазматическим рецепторным белком и переносится в ядро. Здесь он выполняет роль транскрипционного фактора, стимулируя экспрессию генов, контролирующих синтез ферментов гликолиза, позволяющих клетке адаптироваться к условиям пониженного напряжения кислорода, а также ряда цитокинов, стимулирующих ангиогенез, процессы клеточной пролиферации и миграции (VEGF, FGF, PDGF). Уже через 24 часа начинается пролиферация фибробластов и их миграция в зону поражения. Фибробласты и сосудистый эндотелий вырабатывают ростовые факторы, стимулирующие размножение клеток, а также новообразование сосудов, которые врастают в зону поражения, формируют микроциркуляторное русло, организуют кровоток и улучшают оксигенацию регенерирующей ткани. Название стадии не вполне отражает суть происходящих изменений, поскольку заживление инфарцированного участка идет не только за счет образования рубца. В зону поражения из притекающей крови мигрируют стволовые клетки, которые дифференцируются здесь в кардиомиоциты. В альтерированных, но не погибших мышечных клетках, усиливаются процессы внутриклеточной репаративной регенерации, и возникает гиперплазия внутриклеточных структур. Однако возможности регенерации специфических миокардиальных структур ограничены, и основная масса погибших кардиомиоцитов замещается рубцовой тканью, основу которой составляет синтезируемый фибробластами коллаген. Пролиферация фибробластов и продукция ими коллагена усиливаются противовоспалительными цитокинами — ИЛ-10 и трансформирующим фактором роста бета (TGFβ), которые вырабатываются макрофагами, лимфоцитами и тучными клетками. Рубцевание очага некроза завершается через 4–8 недель.