Студопедия

Главная страница Случайная страница

Разделы сайта

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника






Гидролиз. Многие лекарственные вещества подвергаются гидролитическому расщеплению на менее активные, неактивные или ядовитые компоненты.






Гидролизу подвергаются алкалоиды, гликозиды, витамины и другие соеди­нения. Скорость гидролиза зависит от температуры, присутствия катализато­ров, природы растворителя. Важный фактор при гидролитическом расщепле­нии веществ рН среды. Известно, что гидролизу легко подвергаются соли слабых оснований и сильных кислот, а также соли слабых кислот и сильных основа­ний. Неактивные и даже ядовитые продукты образуются в процессе гидролиза дикаина, новокаинамида, новокаина, атропина сульфата, скополамина гидро­бромида и других веществ.

Изомеризация. Среди лекарственных веществ имеется много соединений, обладающих оптической активностью (атропин, адреналин, алкалоиды споры­ньи и др.). Лекарственную ценность представляют определенные изомеры, на­пример, эрготамин существует в двух изомерных формах, при этом левовраща- ющая форма — физиологически активное соединение, а правовращающая — малоактивное вещество.

Изомеризация зависит от химической природы соединения, от функцио­нальной группы, направленной к асимметрическому атому углерода, от опти­ческой активности вещества, температуры, света, ионов металлов, рН среды и других факторов.

Влияние микрофлорыь. В процессе приготовления лекарств в растворы могут попадать различные микроорганизмы, которые способны выделять продукты жизнедеятельности (токсины, ферменты), вызывающие изменения в лекарствен­ных препаратах окислительного, гидролитического и другого характера, а так­же оказывать вредное влияние на организм.

Для повышения устойчивости лекарственных форм для инъек­ций используют стабилизацию физическими, химическими и комп­лексными методами.

Стабилизация физическими методами:

кипячение воды с последующим быстрым ее охлаждением;

насыщение воды для инъекций углерода диоксидом или инертными га­зами;

перекристаллизация исходных веществ;

обработка растворов адсорбентами.

В условиях аптек наиболее распространен метод кипячения воды с последующим быстрым ее охлаждением. При этом содержа­ние свободного кислорода в воде уменьшается с 9 до 1, 4 мг в 1 л, что существен­но снижает интенсивность окислительно-восстановительных процессов в раство­рах, обеспечивая их устойчивость.

Кипячением воды с последующим быстрым охлаждением достигают также снижения содержания в ней углерода диоксида. Это очень важно для растворов препаратов, которые разлагаются в присутствии углерода диоксида, нередко с образованием осадков. По этой причине на свежепрокипяченной воде для инъ­екций готовятся растворы эуфиллина 12 %, гексенала и др.

Метод насыщения воды для инъекций углерода диок­сидом или инертными газами более эффективен, чем кипячение, так как вода, насыщенная этими газами, содержит меньше кислорода по срав­нению с прокипяченной (0, 18 мг в 1 л). Однако он технически более сложный и требует специального оборудования. Я. И. Лифшиц, А. М. Котенко предложи­ли установку для насыщения воды углерода диоксидом в условиях аптеки.

Углерода диоксид выделяется при взаимодействии кислоты хлористоводо­родной 25 % с натрия гидрокарбонатом. Для насыщения 1 л воды требуется 55 мл кислоты и 33, 4 г натрия гидрокарбоната.

Натрия гидрокарбонат помещают в склянку с таким расчетом, чтобы ее объем был заполнен не более чем на половину. В нее из другой склянки каплями вво­дят кислоту хлористоводородную (может использоваться аппарат Киппа). Реак­ция идет очень быстро, поэтому для регулирования подачи кислоты устанавли­вают зажим. Образующийся углерода диоксид проходит через промывную склянку и попадает в воду. Газ подают до тех пор, пока взятая проба воды (10 мл) не даст серого или фиолетового окрашивания по смешанному индикатору (мети­ловый оранжевый — индигокармин). Далее перекрывают кран или зажим, соеди­няющий склянки с натрия гидрокарбонатом и кислотой хлористоводородной. Вода, насыщенная углекислым газом по этой методике, имеет рН = 4, 0.

Метод перекристаллизации исходных веществ приме­няется для удаления содержащихся в них примесей. Его целесообразно исполь­зовать для очистки гексаметилентетрамина, если препарат не отвечает требова- ниш «годен для инъекций», то есть содержит примеси аминов, солей аммония и параформ.

Перекристаллизацию гексаметилентетрамина осуществляют следующим об­разом: сначала препарат растворяют в горячем спирте этиловом до получения насыщенного раствора и после фильтрования охлаждают. При этом образуется кристаллический осадок, который отделяют через фильтр, просушивают, а пос­ле анализа по фармакопейной статье, в случае соответствия ее требованиям, используют для приготовления растворов для инъекций. В условиях аптеки эту операцию провести трудно.

Примеси, содержащиеся в лекарственных препаратах, могут быть удалены и методом адсорбции их из растворов лекарственных веществ. Адсор­бентом служит уголь активированный марки А. Он выполняет роль адсорбента не только для низкомолекулярных химических примесей (кальция оксалата, например, в кальция лактате), но и для высокомолекулярных соединений, в частности для пирогенных веществ, представляющих собой смеси полилипо- протеидов и липополисахаридов.

Для депирогенизации растворов глюкозы, а также очистки других раство­ров нельзя использовать карболен, таблетки которого получают методом влаж­ного гранулирования с помощью крахмального клейстера.

Стабилизация химическими методами осуществляется добавлени­ем в растворы химических веществ (стабилизаторов или антиоксидан- тов); подбором соответствующих систем растворителей; введением веществ, обеспечивающих значения pH среды, при которых препарат максимально устойчив; переводом нерастворимого активного вещества в растворимые соли или комплексные соединения и др. > Стабилизаторы — вещества, повышающие химическую устойчивость лекарственных веществ в растворах для инъ­екций.

Вещества, применяющиеся в качестве стабилизаторов, должны отвечать следующим требованиям: быть безопасными для больного как в чистом виде, так и в составе с компонентами лекарственного препарата; разрешены фармакологическим комитетом к примене­нию в медицинской практике; выполнять функциональное назначе­ние — обеспечивать стойкость лекарственного средства.

Выбор стабилизатора зависит от природы вещества и характера химического процесса, происходящего в растворе.

Применяемые стабилизаторы можно условно разделить на две группы:

> Вещества, препятствующие гидролизу солей и омылению сложных эфиров.

> Антиокислители (антиоксиданты) — вещества, препят­ствующие окислению.

В каждом отдельном случае добавка стабилизаторов обосновывает­ся результатами экспериментов по химической кинетике разложения лекарственных веществ и биологических испытаний на безвредность раствора. Количество добавляемого стабилизатора указывается в НТД, а также действующих приказах МЗ и инструкциях.

Механизм действия стабилизаторов сводится к улучшению рас­творимости лекарственных веществ (солюбилизация), созданию определенного значения рН среды, предупреждению окислительно- восстановительных процессов.

Растворимость лекарственных веществ улучшается добавлением в раствор гидротропных сорастворителей, комплексообразователей (цитраты и др.), или собственно солюбилизаторов (маннит, сорбит, карбоновые кислоты и др.). Например, раствор оксипрогестерона капроната 12, 5 % в масле приготовляется добавлением к маслу пер­сиковому 30 % (объемных) бензилбензоата; раствор прогестерона 2, 5 % в масле — добавлением 20 % (объемных) бензилбензоата. Рас­твор левомицетина 2 % -ный получают, используя в качестве рас­творителя раствор гексаметилентетрамина 40 %-ный (раствор гото­вится асептически после предварительной стерилизации левомицетина).

Инфузионные растворы ципрофлоксацина (фирма «Bayer») и кон­центрат для инфузий «Алексан» (фирма «Heinrich Mack») получа­ют, используя в качестве солюбилизатора молочную кислоту.

Определенное значение рН среды создается буферными раствора­ми, кислотами и щелочами.

При рассмотрении вопросов стабилизации растворов для инъек­ций лекарственные вещества ориентировочно можно разделить на три группы (по классификации, предложенной А. С. Прозоровским и Н. А. Кудаковой):

1. Растворы солей, образованные слабыми основаниями и силь­ными кислотами.

2. Растворы солей, образованные сильными основаниями и сла­быми кислотами.

3. Растворы легкоокисляющихся веществ (стабилизируются анти- оксидантами).

Стабилизация растворов солей, образованных слабыми осно­ваниями и сильными кислотами. К этой группе относятся соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований (атропина суль­фат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, кокаина гидрохлорид, пилокарпина гидрохлорид, физостигмина салицилат, новокаин, стрихнина нитрат, дибазол и др.). Водные растворы та­ких солей, как правило, могут иметь нейтральную или слабокислую реакцию вследствие гидролиза, который протекает практически пол­ностью.

Соль ВА полностью диссоциирует на ионы В+ и А- с образованием слабодиссоциирующего основания и сильно диссоциированной кисло­ты. Ионы гидроксила, образующиеся при диссоциации воды, связы­ваются в малодиссоциируемое основание ВОН. В результате в растворе накапливаются свободные ионы Н+, что приводит к понижению рН.

ВА + НОН-------------- " ВОН + Н+ + А-

Прибавление к этим растворам свободной кислоты, то есть из­бытка водородных ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равно­весия влево. Уменьшение концентрации ионов водорода в растворе, например, в результате влияния щелочи, выделяемой стеклом, сдви­гает равновесие вправо, то есть усиливает гидролиз.

Нагревание растворов повышает интенсивность гидролиза солей и увеличивает степень диссоциации, что приводит к сдвигу равнове­сия вправо. Поэтому при последующей стерилизации и хранении рН инъекционных растворов повышается. Для устойчивости солей алкалоидов и других выше указанных веществ растворы должны иметь определенный рН.

Если соль образована слабым основанием и сильной кислотой, то в качестве стабилизатора, подавляющего процесс гидролиза солей и омыления сложных эфиров, рекомендуется добавлять кислоту хлористоводородную.

Количество кислоты хлористоводородной, необходимое для ста­билизации раствора, зависит от свойств препарата. Наиболее обыч­ная норма расхода стабилизатора — 10 мл 0, 1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л. При приготовлении небольших коли­честв растворов для обеспечения точного дозирования целесообразно готовить 0, 01М раствор стабилизатора по прописи: 0, 42 мл разбав­ленной (8, 3 %) кислоты хлористоводородной на 100 мл раствора. Ра­створ разливают в небольшие флаконы по 10 мл из нейтрального стекла, стерилизуют. По сравнению с 0, 1М раствором кислоты хло­ристоводородной этого стабилизатора (0, 01М) прибавляют в 10 раз больше. Срок хранения его не более 5 суток.

Для стабилизации растворов новокаина необходимо добавление кислоты хлористоводородной до рН = 3, 8—4, 5. С увеличением его концентрации увеличивается количество стабилизатора (растворы 0, 25, 0, 5, 1, 2 %-ные требуют 3, 4, 9, 12 мл 0, 1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора соответственно).

Новокаин — это гидрохлорид Р-диэтиламиноэтилового эфира па- рааминобензойной кислоты. После стерилизации растворов новока­ина появляется свободная парааминобензойная кислота, благодаря чему рН раствора смещается в кислую сторону. Количество разло­жившегося новокаина в растворе с нейтральной или слабощелочной средой достигает 2, 28 %, а при рН = 8, 0 — увеличивается до 11 %.

В зарубежной литературе имеются сообщения о присутствии ани­лина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется де- карбоксилированием парааминобензойной кислоты. Применение ра­створов новокаина с примесью анилина сопровождается побочными явлениями (отеки, болезненность). Для стабилизации 2, 5 и 10 %-ных растворов новокаина добавляют кислоты хлористоводородной 0, 1М 4, 6 и 8 мл соответственно и 0, 5 г натрия тиосульфата на 1 л раствора.

Растворы новокаина 5 %-ные для спинномозговой анестезии го­товят асептически без тепловой стерилизации с использованием сте­рильных вспомогательных материалов, посуды и стерильного веще­ства. Порошок новокаина предварительно стерилизуют в стеклянных или фарфоровых емкостях при высоте слоя не более 0, 5—1 см горя­чим воздухом в воздушных стерилизаторах при 120 С в течение 2 ча­сов, рН этого раствора = 5, 0—5, 3.

Предложена также технология данного раствора на цитратном буферном растворителе с добавлением в качестве стабилизатора 1, 5 % поливинола. Раствор новокаина этого состава выдерживает терми­ческую стерилизацию и стабилен в течение 30 дней. 5 и 10 %-ные растворы новокаина, применяемые в отоларингологической практи­ке, стабилизируют добавлением 0, 3 % натрия метабисульфита и 0, 02 % кислоты лимонной или 10 мл 0, 1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора.

Для приготовления стабильного раствора новокаина (1—2 %) на изотоническом растворе натрия хлорида добавляют 5 мл 0, 1М рас­твора кислоты хлористоводородной на 1 л.

Новокаин иногда прописывают в рецепте вместе с раствором ад­реналина гидрохлорида (1: 1000). В этих случаях добавляют стаби­лизатор, состоящий из 0, 05 г салициловой кислоты, 0, 4 г натрия сульфита и 0, 2 г натрия метабисульфита. Раствор стерилизуют при 100 С в течение 15 минут.

Стабилизация растворов солей, образованных сильными осно­ваниями и слабыми кислотами. К этой группе относятся: натрия нитрит, кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, эуфиллин и др. В водных растворах эти вещества легко гидролизуются, диссоции­руя на ионы, и раствор приобретает щелочную реакцию. Диссоции­руют на ионы и молекулы воды. В результате взаимодействия ионов соли и воды образуется слабодиссоциирующая кислота НА. Это вле­чет за собой уменьшение в растворе свободных ионов водорода и накопление избытка ионов ОН-, в результате чего рН раствора уве­личивается:

ВА + НОН-------------- В + + ОН- + НА.

Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, да­ющих в растворах муть или осадок, что недопустимо для инъекци­онных растворов.

Для стабилизации растворов солей сильных оснований и слабых кислот рекомендуется добавлять стабилизаторы основного характе­ра — 0, 1М раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.

Чтобы обеспечить благоприятные условия для стабилизации пре­паратов, подвергающихся гидролизу, рН раствора доводят до крите­рия, соответствующего минимальному разложению веществ, добав­кой различных веществ или буферных систем. Оптимальное значе­ние рН указано в НТД или устанавливается опытным путем.

Так, для стабилизации 1 л 10 и 20 %-ных растворов кофеин-бен- зоата натрия рекомендуется добавлять 4 мл 0, 1М раствора натрия гидроксида, а к 30 %-ному раствору натрия тиосульфата — натрия гидрокарбонат в количестве 20, 0 г на 1 л.

Раствор натрия тиосульфата, имея среду, близкую к нейтраль­ной, при незначительном понижении рН разлагается, выделяя серу и сернистый ангидрид.

Эуфиллин — это комплексная соль слабой кислоты (теофиллин) и слабого основания (этилендиамин). Он легко разлагается в кислой среде. Добавление натрия гидроксида к раствору также приводит к разложению эуфиллина. Поэтому для получения стойких раство­ров эуфиллина необходимо применять препарат с содержанием этилендиамина 18—22 % вместо 14—18, теофиллина 75—82 % и выдерживающий дополнительное испытание (ГФ Х с. 276). Вода для инъекций должна освобождаться от углекислоты путем кипячения или насыщения азотом.

За рубежом стабильные растворы теофиллина получают путем добавления аминопропиленгликоля или диэтиламинопропиленгли- коля (на 1, 0 г теофиллина берут 0, 75—1, 5 стабилизатора). Высоко- полимеры используют также для стабилизации натриевых солей — производных кислоты барбитуровой, которые, являясь солями силь­ного основания и слабой кислоты, в водном растворе легко гидроли- зуются с увеличением рН среды.

Таким образом, изменение рН среды — не единственный способ защиты лекарственных веществ от гидролиза.

В последнее десятилетие появилось много работ по изучению вли­яния ПАВ на кинетику химических реакций. Доказано, что неионо­генные и анионактивные ПАВ тормозят, а катионактивные ПАВ ус­коряют процесс гидролиза ряда лекарственных веществ. Установлено, что в присутствии ПАВ увеличение или уменьшение скоростей ре­акции обусловлено образованием мицелл-ассоциатов молекул ПАВ. Мицеллы ПАВ имеют большие коллоидные размеры и обладают боль­шой объемной емкостью, то есть имеют пустоты, в которые под вли­янием сил межмолекулярного притяжения могут проникать относи­тельно небольшие молекулы лекарственного вещества. Молекулы с гидрофобными свойствами проникают в глубь мицеллы. Например, ингибирующий эффект 0, 5 % твина-80 связан с внедрением моле­кул дикаина в мицеллы ПАВ. При этом анестезирующая активность дикаина соответствует исходному веществу. Гидрофильная молеку­ла вещества занимает положение между отдельными молекулами мицеллы и присоединяется к внешней, наиболее гидрофильной час­ти мицеллы. Образующиеся комплексные соединения обладают боль­шей устойчивостью, чем лекарственные вещества.

В связи с этим ПАВ используют для подавления гидролиза ряда лекарственных веществ, например, анестетиков, антибиотиков и др. При этом необходимо учитывать и возможные изменения терапевти­ческого действия комплексных соединений. В каждом конкретном случае использование стабилизаторов при введении их в состав ле­карственного препарата требует тщательного изучения.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ. К данной группе относятся: кислота аскорбиновая, викасол, натрия салици- лат, салюзид, стрептоцид растворимый, сульфацил-натрий, тиамина хлорид, этилморфина гидрохлорид, адреналина гидротартрат, про­изводные фенотиазина, новокаинамид и некоторые другие лекарствен­ные вещества. Во время приготовления растворов и особенно при стерилизации, в присутствии кислорода, содержащегося в воде и в воздушном пространстве флакона (над раствором), указанные веще­ства легко окисляются с образованием физиологически не активных продуктов окисления. Процесс окисления значительно усиливается под влиянием так называемых сенсибилизирующих факторов (от лат. sensibilis — чувствительность), таких, как свет, тепло, значение рН и др.

В основе механизма окисления легкоокисляющихся веществ ле­жит перекисная теория Баха—Энглера и теория разветвленных цеп­ных реакций Семенова. В фармацевтической практике существуют различные методы замедления процессов окисления. Например, до­бавлением антиоксидантов. Антиоксиданты — это вспомогательные вещества, препятствующие окислению. Их можно разделить на пря­мые и косвенные.


К прямым антиоксидантам относятся сильные восстановители, обладающие более высокой способностью к окислению, чем стабили­зируемые ими лекарственные вещества: ронгалит, натрия сульфит, натрия метабисульфит, кислота аскорбиновая, тиомочевина, цисте- ин, метионин и др.

Натрия сульфитом стабилизируются растворы стрептоцида рас­творимого 5 и 10 %-ные (2, 0 г на 1 л раствора).

Натрия метабисульфит добавляется к раствору натрия салицила­та 10 %-ному (1, 0 г на 1 л раствора), раствору кислоты аскорбино­вой 5%-ному (2, 0 г на 1 л раствора). Аскорбиновая кислота сама может использоваться как антиоксидант для веществ с меньшей спо­собностью к окислению.

Механизм стабилизации заключается в том, что антиоксиданты легче окисляются, чем действующие вещества, и кислород, раство­ренный в инъекционном растворе, расходуется на окисление стаби­лизатора, тем самым защищая препарат от окисления.

К косвенным антиоксидантам относятся вещества, которые свя­зывают в практически недиссоциируемые соединения катионы метал­лов (Cu2+, Fe3+, Mn2+ и др.), попадающие в растворы лекарственных веществ как примеси из лекарственных препаратов и являющиеся катализаторами окислительных процессов.

Установлено, что изменение цвета растворов салицилатов обу­словлено окислением фенольного гидроксила в присутствии следов ионов марганца. Ионы тяжелых металлов, участвуя в цепной реак­ции окисления-восстановления, способны отрывать электроны от при­сутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикалы:

Cu2+ + RCOO---------------- Cu+ + RCOO^

Cu2+ + POOH---------------- P •

Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом с об­разованием пероксидного радикала, который далее будет участво­вать в цепной реакции. Частично восстановленный при этом ион тяжелого металла может легко окисляться кислородом в первона­чальную форму, после чего процесс повторяется.

о2

Cu+ — -Cu2+

Именно цепным характером объясняется то, что каталитическое действие ионов тяжелых металлов проявляется при наличии их в растворах в ничтожных количествах. Например, каталитическое действие ионов меди проявляется в долях микрограмма.

Ионы тяжелых металлов часто переходят в растворы из стекла аппаратуры или могут присутствовать в лекарственном веществе в качестве производственной примеси. Для получения стабильных растворов легкоокисляющихся веществ необходимо избавиться от следов ионов тяжелых металлов. В настоящее время предложены методы очистки от тяжелых металлов воды и растворов лекарствен­ных веществ путем фильтрования через слой активированного угля и натриевой формы окисленной целлюлозы.

Косвенные антиоксиданты являются комплексообразователями. К ним относятся: многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты (лимонная, салициловая, виннокаменная и др.), динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевая соль трилона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевина и др.

Примерами стабилизации унитиолом служат растворы тиамина бромида 3 и 6 %-ные и тиамина хлорида 2, 5 и 5 %-ные, для повы­шения устойчивости которых используется добавка унитиола 0, 2 %. Трилоном Б стабилизируются растворы салюзида растворимого 5 %-ного и кислоты липоевой 0, 5 %-ной (в концентрации 0, 01 %), растворы циклобутония 0, 7 %-ные (в концентрации 0, 05 %).

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ предложено ис­пользовать высокомолекулярные вещества (полиглюкин, полиэтилен- гликоль, пропиленгликоль и др.), в среде которых замедляется окис­ление и другие реакции. Объясняется это, возможно, проникновением низкомолекулярных веществ внутрь молекул высокополимера, что обусловливает уменьшение их реакционной способности.

Окисление лекарственных веществ может быть уменьшено так­же за счет устранения сенсибилизирующего действия света, темпе­ратуры. Иногда растворы некоторых лекарственных веществ (напри­мер, фенотиазина) готовят при красном свете. Некоторые растворы хранят в упаковке из светозащитного стекла.

Стабилизация комплексным методом. Стабилизация растворов для инъекций иногда осуществляется введением нескольких стаби­лизаторов. Такой комплекс может быть представлен сочетанием раз­личного типа стабилизаторов: несколькими прямыми антиоксидан- тами; прямым и косвенным антиоксидантами; антиоксидантом и веществом, обеспечивающим рН среды; антиоксидантом и консер­вантом (антимикробная стабилизация). Например, несколькими ан­тиоксидантами стабилизируются растворы дипразина 2 и 2, 5 %-ные, для инъекций (кислоты аскорбиновой — 0, 2%, натрия сульфита безводного — 0, 1 %, натрия метабисульфита — 0, 1 %).

Антиоксидантом и регулятором рН среды стабилизируется рас­твор индигокармина 0, 4 %-ный. В качестве стабилизатора он содер­жит ронгалит — 0, 05 % и натрия цитрат — 0, 1 %.

Раствор апоморфина 1 %-ный приготавливается на растворителе, содержащем анальгина 0, 5 г, цистеина — 0, 2 г, 0, 1М кислоты хло­ристоводородной — 40 мл на 1 л раствора.

Таким образом, для стабилизации окисляющихся соединений не­обходимо создать оптимальные значения рН растворов, исключить влияние: кислорода на лекарственные вещества, катализаторов в процессе приготовления, стерилизации и хранения лекарственного препарата.

ЧАСТНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Растворы глюкозы. Промышленностью выпускаются растворы глюкозы для инъекций в концентрации 5, 10, 25 и 40%. Вместе с тем, инъекционные растворы глюкозы в значительных количествах готовятся в аптеках. Растворы глюкозы сравнительно нестойки при длительном хранении. Основным фактором, определяющим устой­чивость глюкозы в растворе, является рН среды. В щелочной среде происходит ее окисление, карамелизация и полимеризация. При этом наблюдается пожелтение, а иногда побурение раствора. В этом слу­чае под влиянием кислорода образуются оксикислоты: гликолевая, уксусная, муравьиная и другие, а также ацетальдегид и оксиметил- фурфурол (разрушение связи между углеродными атомами). Для пре­дотвращения этого процесса растворы глюкозы стабилизируют 0, 1М раствором кислоты хлористоводородной до рН = 3, 0—4, 0, так как в этой среде происходит минимальное образование 5-оксиметил- фурфурола, обладающего нефрогепатотоксическим действием.

В сильно кислой среде (при рН = 1, 0—3, 0) в растворах глюкозы образуется D-глюконовая (сахарная) кислота. При дальнейшем ее окислении, особенно в процессе стерилизации, она превращается в 5-оксиметилфурфурол, вызывающий окрашивание раствора в жел­тый цвет, что связано с дальнейшей полимеризацией. При рН = 4, 0— 5, 0 реакция разложения замедляется, а при рН выше 5, 0 разло­жение до оксиметил фурфурол а снова усиливается. Повышение рН обусловливает разложение с разрывом цепи глюкозы.

ГФ Х предписывает стабилизировать растворы глюкозы смесью натрия хлорида 0, 26 г на 1 л раствора и 0, 1М раствора кислоты хлористоводородной до рН = 3, 0—4, 0.

В условиях аптеки для удобства работы этот раствор (известный под названием стабилизатор Вейбеля) приготавливают заранее по следующей прописи:

Натрия хлорида 5, 2 г

Кислоты хлористоводородной разбавленной (8, 3 %) 4, 4 мл Воды для инъекций до 1 л

При приготовлении растворов глюкозы (независимо от ее концен­трации) стабилизатора Вейбеля добавляют 5 % от объема раствора.

Механизм стабилизирующего действия натрия хлорида изучен недостаточ­но. Некоторые авторы предполагали, что при добавлении натрия хлорида обра­зуется комплексное соединение по месту альдегидной группы глюкозы. Этот комплекс очень непрочен, натрия хлорид перемещается от одной молекулы глю­козы к другой, замещая альдегидные группы, и тем самым подавляет ход окис­лительно-восстановительной реакции.

Однако на современном уровне учения о строении сахаров эта теория не от­ражает всей сложности происходящих процессов. Другая теория объясняет эти процессы следующим образом. Как известно, в твердом состоянии глюкоза нахо­дится в циклической форме. В растворе происходит частичное раскрытие колец с образованием альдегидных групп, причем между ациклической и циклической формами устанавливается подвижное равновесие. Ациклические (альдегидные) формы глюкозы наиболее реакционноспособны к окислению. Высокой устойчи­востью характеризуются циклические формы глюкозы с кислородными мости­ками между первым и пятым углеродными атомами. Добавление стабилизатора создает в растворе условия, способствующие сдвигу равновесия в сторону более устойчивой к окислению циклической формы. В настоящее время считают, что натрия хлорид не способствует циклизации глюкозы, а в сочетании с кислотой хлористоводородной создает буферную систему для глюкозы.

При термической стерилизации растворов глюкозы без стабилизатора образу­ются диены, карбоновые кислоты, полимеры, продукты фенольного характера. Заменив термическую стерилизацию на стерилизующую фильтрацию, можно приготовить 5 %-ный раствор глюкозы со сроком годности 3 года без стабилиза­тора.

Большое значение для стабильности приготавливаемых раство­ров имеет качество самой глюкозы, которая может содержать крис­таллизационную воду. В соответствии с ФС 42-2419—86 произво­дится глюкоза безводная, содержащая 0, 5% воды (вместо 10%). Она отличается растворимостью, прозрачностью и цветом раствора. Срок ее годности 5 лет. При использовании глюкозы водной ее берут больше, чем указано в рецепте. Расчет производят по формуле:

а ■ 100

x =----------,

100 - б






© 2023 :: MyLektsii.ru :: Мои Лекции
Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
Копирование текстов разрешено только с указанием индексируемой ссылки на источник.