Глава 3. Биофармация является теоретической основой технологии ле­карств

Биофармация — это научная дисциплина фармации, занимаю­щаяся изучением влияния физических и физико-химических свойств лекарственного вещества и лекарственного препарата на количествен­ную характеристику терапевтического эффекта в организме человека или животного после приема лекарственного вещества в различных лекарственных формах.

Появилась она после установления фактов терапевтической неэк­вивалентности лекарственных препаратов, то есть лекарственные пре­параты одного состава, но приготовленные разными фармацевти­ческими предприятиями, отличались различной терапевтической эффективностью. Это было обусловлено рядом причин: измельчен- ностью лекарственных веществ, подбором вспомогательных веществ и различием технологических процессов, так называемых фарма­цевтических факторов. В специальной литературе термин «фарма­цевтические факторы» получил распространение, прежде всего, в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарствен­ных препаратов и методами их получения.

В связи с тем, что терапевтическая эффективность лекарствен­ных препаратов определяется процессами их абсорбции (всасыва­ния), распределения и элиминации (выведения) из макроорганизма, биофармация уделяет особое внимание изучению этих процессов, рав­но как и влиянию на них физико-химических свойств лекарствен­ных веществ. Поэтому все изучаемые лекарственные формы в насто­ящее время рассматриваются в биофармацевтических аспектах.

Основной задачей биофармации в современной технологии ле­карств является максимальное повышение терапевтической эффек­тивности лекарственных веществ и снижение до минимума возмож­ного побочного их действия на организм. При решении этих задач важную роль играют исследования по оценке биологической дос­тупности лекарственных препаратов. Это означает, что в фарма­цевтический комплекс знаний, где ранее единственными критерия­ми служили их физико-химические константы, вводятся новые положения, имеющие чисто биологическое, медицинское обоснова­ние.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ИХ СОДЕРЖАНИЕ

Все фармацевтические факторы, которые оказывают влияние на биологическое действие лекарственных препаратов, можно раз­делить на 5 групп:

1. Физическое состояние лекарственного вещества (размер частиц, форма кристаллов, наличие или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.). Полиморфизм.

2. Химическая природа лекарственного вещества (соли, кислоты, основания, эфиры, комплексные соединения и т. д.).

3. Вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество).

4. Вид лекарственной формы и пути ее введения в организм.

5. Технологические операции, имеющие место при получении ле­карственного препарата.

Фармацевтические факторы играют важную роль при разработке составов и технологии новых лекарственных препаратов и совершен­ствовании уже существующих.

В практической работе провизора-технолога наибольшее значение имеют факторы: физическое состояние лекарственного вещества, на­личие вспомогательных веществ и их природа. Исходя из этих факто­ров, необходим правильный выбор технологии лекарственных препа­ратов, механизация стадий технологического процесса. Лекарственные вещества так же, как и лекарственную форму, провизор-технолог в аптеке не выбирает, так как существует определенная пропись рецеп­та, в которой врач указывает, какое лекарственное вещество следует использовать и какую лекарственную форму приготовить.

Изучение фармацевтических факторов поможет провизору-тех­нологу осуществлять выбор оптимальной технологии приготовления лекарственных препаратов, которая бы гарантировала максималь­ное высвобождение лекарственного вещества из лекарственной фор­мы при требуемом способе применения.

Физическое состояние лекарственного вещества. От размера ча­стиц в большой степени зависит скорость и полнота всасывания ле­карственного вещества при любых способах назначения, исключая внутрисосудистый, а также его концентрация в биологических жид­костях, главным образом в крови. Таким образом, оказывается, что такая обычная технологическая операция, как измельчение, имеет не­посредственное отношение к терапевтическому эффекту лекарствен­ных препаратов. Это впервые было доказано для сульфаниламидных веществ, затем стероидов, производных кислоты салициловой, анти­биотиков, обезболивающих, мочегонных, антидиабетических, карди­ологических и других лекарственных средств. Так, например, при назначении одинаковых доз сульфадимезина микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измель­чения определено, что в плазме крови людей при применении мик­ронизированного сульфадимезина его содержание на 40 % выше, мак­симальная концентрация достигается на 2 часа раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20 % больше. При уменьшении размера частиц гризеофульвина с 10 до 2, 6 мкм резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в 2 раза сни­зить обычную терапевтическую дозу. Аналогичные результаты полу­чены при использовании микронизированной ацетилсалициловой кис­лоты — противовоспалительное действие повышалось приблизительно в 2 раза.

Однако выбор размера частиц лекарственного вещества в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован. Нельзя считать правильным стремление к получению в каждом случае микронизи­рованного порошка, так как нередко резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества вызывает или быструю инактива­цию, или быстрое выведение из организма, или усиливает его неже­лательное действие на организм.

В аптечной практике необходимый размер частиц достигается при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, порядок измельчения и смешивания лекарственных веществ. Все эти правила изложены в главе «Порошки».

Полиморфизм (от гр. poli — много, morphe — форма) — способ­ность одного и того же вещества образовывать разные по форме кри­сталлы. Полиморфные модификации образуют многие химические, в том числе и лекарственные вещества. При этом одно и то же в химическом отношении вещество обладает различными физически­ми свойствами. Это относится прежде всего к органическим веще­ствам, которые могут существовать в двух или более кристалличес­ких модификациях.

Образование различных полиморфных модификаций лекарствен­ных веществ возможно при их получении (выделении), очистке и сушке, а также при приготовлении и хранении лекарственных форм.

Полиморфные превращения особенно распространены среди са- лицилатов, барбитуратов, сульфаниламидов, гормональных препа­ратов. Например, кислота ацетилсалициловая встречается в шести кристаллических формах, кортизона ацетат — в пяти. Учет и раци­ональное использование явлений полиморфизма лекарственных ве­ществ имеют важное значение для фармацевтической и медицин­ской практики. Дело в том, что полиморфные модификации одного и того же лекарственного вещества обладают различной растворимо­стью, температурой плавления, стойкостью к окислению, а следова­тельно, неодинаковыми поверхностными свойствами, от которых зависит скорость абсорбции лекарственных веществ и их стабиль­ность в лекарственных формах.

Так, кислота ацетилсалициловая (полиморфная модификация II) обладает на 50 % лучшей растворимостью по сравнению с формой I и в 1, 5 раза большей активностью и биологической доступностью. Скорости растворения безводного кофеина и теофиллина превосхо­дят скорость растворения их сольватированных форм.

Ярким примером, показывающим терапевтическое значение фак­та полиморфизма, может служить инсулин. Осажденный инсулин представляет собой после реакции с цинка хлоридом нераствори­мый комплекс, который в зависимости от рН может быть аморф­ным или кристаллическим. При необходимости быстрого непро­должительного действия используют легко всасывающийся аморфный цинк-инсулин, кристаллический цинк-инсулин всасыва­ется медленно и обеспечивает пролонгированное действие гормона.

Химическая природа лекарственного вещества. Одно и то же лекарственное вещество может быть использовано в качестве лекар­ственного средства в разных химических состояниях (соль, кислота, основание, комплексное соединение и т. д.). В простейших случаях это может касаться солеобразования того или иного активного вещества.

Например, при замене иона водорода в аскорбиновой кислоте на ион натрия препарат при сохранении основной функции витамина С приобретает новые, не характерные для аскорбиновой кислоты свой­ства — способность изменять электролитный баланс организма в боль­шей степени, чем аскорбиновая кислота, угнетать функцию инсуляр- ного аппарата у больных сахарным диабетом. Или другой пример: алкалоид хинин из основания может быть переведен в разные соли — сульфат, хлорид, бромид. При сохранении фармакологического дей­ствия хинина его соли как обладающие различной растворимостью бу­дут иметь разную кинетику всасывания. Концентрация водородных ионов влияет на растворимость, коэффициент распределения лекар­ственных веществ, а также на мембранный потенциал и поверхност­ную активность. Так, при переходе через липоидный барьер (стенка желудка, кишечника) большую роль играет степень ионизации. Ле­карственные вещества могут быть в ионизированной или неионизи- рованной форме, что сказывается на их терапевтическом действии.

Вспомогательные вещества. Создание лекарственной формы практически во всех случаях требует применения того или иного вспо­могательного вещества. Успехи органической химии и лекарствове­дения привели к созданию препаратов гормонального или аналогич­ного типа действия. Разовые дозы таких препаратов составляют миллиграммы или даже доли миллиграммов, что приводит к необхо­димости обязательного использования «вспомогательных веществ» в лекарственной форме и усиливают их роль в фармакокинетике лекар­ственного вещества.

Вспомогательные вещества не являются индифферентными и во всех случаях применения они, так или иначе, воздействуют на вы­свобождение лекарственного вещества. Чаще всего для этих целей используют молочный сахар. Однако, при его присутствии, например, возрастает всасывание тестостерона, снижается активность изо- ниазида. Кислота аминокапроновая в сочетании с двукратным коли­чеством сахара имеет такую же активность, как и чистая аминокап­роновая, но 3—5-кратное количество сахара значительно снижает ее активность. Поэтому в каждом конкретном случае выбор вспомога­тельного вещества должен быть индивидуальным по отношению к ле­карственному веществу.

Среди работ, посвященных изучению влияния вспомогательных веществ на активность лекарственных препаратов, особенно много внимания уделяется мазевым и суппозиторным основам, их типу (гидрофильная, гидрофобная, эмульсионная), вязкости, физико-хи­мическим свойствам, концентрации применяемых эмульгаторов, ПАВ и других активаторов всасывания. Так, например, мази с антибио­тиками (в частности, с пенициллином), приготовленные на вазели­не, ввиду плохой резорбции, малоэффективные. В данном случае необходима основа, включающая 6 частей вазелина и 4 части лано­лина, которую и используют в настоящее время для приготовления многих мазей с антибиотиками.

Установлено, например, что кислота борная не оказывает бакте- риостатического действия при использовании жировых основ, но эф­фективна при использовании мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, тера­певтическое действие проявляет образующийся раствор кислоты бор­ной. Йод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количество воды. При изучении диффузии новокаина из мазей в опытах установлено, что она выше из эмульсионных основ типа М/В, чем из эмульсионных основ типа В/М. Таким образом, введение ве­ществ в различные типы эмульсионных основ дает возможность по­лучить мази, обладающие различной степенью всасываемости.

На скорость диффузии лекарственных веществ из мазевых основ оказывают существенное влияние и структурно-механические свой­ства основ. Так, например, введение аэросила в количестве 5—8 % в углеводородные основы приводит к повышению вязкости мазевых основ, в результате чего высвобождение кислоты салициловой умень­шается.

Имеется большое количество работ, в которых показана способ­ность диметилсульфоксида (ДМСО) легко проникать через неповреж­денную кожу, транспортировать, депонировать и пролонгировать при этом поступление лекарственных веществ в организм. Так, добавле­ние ДМСО в глазные капли ускоряет проникновение антибиотиков в ткани глаза, использование же метилцеллюлозы позволяет удержи­вать лекарственные вещества в тканях длительное время, тем са­мым оказывая пролонгированное действие, что весьма важно при лечении многих хронических заболеваний органов зрения.

Изучено также влияние ПАВ на кинетику стрептомицина суль­фата, вводимого в суппозиториях. Доказано, что стрептомицина суль­фат ограниченно всасывается при ректальном введении суппозито­риев на основе масла какао. Добавление ПАВ (наилучший эффект обеспечивает твин-80) позволяет создать в крови терапевтические концентрации антибиотика в течение четырех часов и обеспечивает его противотуберкулезное действие.

Необходимо учитывать, что вспомогательные и лекарственные ве­щества могут взаимодействовать друг с другом. В настоящее время принято считать, что независимо от природы связи в подавляющем большинстве случаев конечным результатом в системе лекарствен­ное вещество — вспомогательное вещество являются реакции комп- лексообразования и адсорбции.

Большое количество лекарственных веществ, имеющих молекулы сложной конфигурации, легко вступают в реакции комплексообразо- вания. Образующиеся комплексы могут быть весьма прочными и ослаблять основные фармакологические свойств лекарственного ве­щества. Интенсивность технологических процессов, имеющих мес­то при производстве лекарственных препаратов, может существен­но влиять на реакцию комплексообразования, ускоряя или направляя ее в соответствующую сторону. Особенно ответственными в этом от­ношении являются стадии растворения, фильтрования, перекристал­лизации, плавления, смешивания и др., при которых происходит изменение агрегатного состояния лекарственных и вспомогательных веществ, интенсивности и роста числа контактов между ними.

К вспомогательным веществам, которые способны образовывать комплексы с лекарственными веществами, относятся: неионогенные ПАВ, крахмал, полиэтиленоксиды, желатин и др. Образуются со­единения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества свой­ствами, — они могут обладать плохой растворимостью, значитель­ной стойкостью и низкой адсорбционной способностью. Например, при использовании в лекарственных формах ПЭО-4000, ПВП как загустителей образующийся комплекс с фенобарбиталом обладает весьма слабой способностью к растворению и всасыванию.

В аптечной практике выбору вспомогательных веществ следует придавать особое внимание в таких лекарственных формах, как мази, суппозитории, пилюли. Например, по указанию ГФ IX мазь с калия иодидом, ртутную серую, серную простую следует готовить на жире свином или эмульсионной основе с эмульгатором Т-2. Использова­ние вазелина в этом случае не позволяет достичь нужного терапев­тического действия.

Пилюли с алкалоидами нужно готовить, используя в качестве наполнителя крахмально-сахарную смесь, так как при применении растительных порошков и экстрактов происходит адсорбция на них алкалоидов и неполное высвобождение в желудочно-кишечном тракте. Это подтверждает необходимость индивидуального подхода в выборе вспомогательных веществ.

Вид лекарственной формыь и пути ее введения в организм. Ле­карственная форма, представляя собой материальную форму прояв­ления диалектического единства действующих и вспомогательных ве­ществ и соответствующих технологических операций, оказывает существенное влияние на процессы всасывания заключенных в ней лекарственных веществ и проявление ими нежелательного побочно­го действия. Биофармация уделяет серьезное внимание теоретическо­му обоснованию лекарственной формы, выяснению ее роли и места в фармакотерапии. Биофармация обогатила существовавшее представ­ление о лекарственной форме, связанное с удобством назначения, транспортировки и хранения лекарственных веществ. В настоящее время не подлежит сомнению, что оптимальная активность лекар­ственного вещества достигается назначением его в рациональной ле­карственной форме. Например, более медленное, чем из суппозитори­ев, всасывание изадрина гидрохлорида наблюдается при назначении его в виде сублингвальных таблеток.

Выбор лекарственной формы одновременно определяет и способ (путь) введения лекарственного препарата в организм. Совершенно очевидно, что скорость действия лекарственного вещества зависит от того, какой путь для его применения избран. Например, при рек­тальном способе лекарственное вещество может всосаться примерно через 7 минут, а при пероральном — только через 30 минут (в среднем). При ректальном способе введения часть лекарственных веществ проникает в кровяное русло, минуя печень, и не подверга­ется химическому воздействию ее ферментов, а также желудочного сока, желчи и сока поджелудочной железы. Следовательно, сила воздействия лекарственного вещества в этом случае больше, чем при пероральном применении.

При выборе лекарственной формы важно знать цель применения лекарственного вещества и препарата. Например, в офтальмологии в том случае, когда требуется кратковременное действие лекарствен­ного вещества — расширение зрачка для просмотра сосудов глазно­го дна, более рационально использовать атропина сульфат в глазных каплях. Наоборот, применение пилокарпина гидрохлорида, исполь­зуемого для лечения глаукомы (повышенного внутриглазного давле­ния), целесообразно в глазных лекарственных пленках, так как по­зволяет вводить препарат 1—2 раза в сутки в отличие от глазных капель, инстилляцию которых проводят через каждые 2—3 часа.

Акцентируя внимание на роли лекарственной формы в фармако­терапии, биофармация одновременно открывает благотворные воз­можности непрерывного совершенствования методов получения и ис­следования самих лекарственных форм.

Технологические факторы1. Биофармацевтические исследования позволили дать научное объяснение роли технологических процес­сов и способов получения лекарственных препаратов в развитии фар- макотерапевтического эффекта.

В настоящее время доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его вы­свобождения из лекарственной формы, интенсивность его всасывания и, в конечном итоге, его терапевтическую эффективность. Так, напри­мер, от выбора способа грануляции при получении таблеток зависит степень сохранности резерпина в готовой лекарственной форме. В этом отношении особенно нежелательна так называемая влажная грануля­ция (грануляция продавливанием), ведущая к потере 14 % препа­рата. Этот же метод грануляции вызывает значительное снижение терапевтической эффективности антибиотиков эритромицина и нео- мицина и способствует разложению ацетилсалициловой кислоты, ди- хлорамина, пенициллина и других лекарственных веществ. Можно привести еще и такой пример. От избранного способа эмульгирования касторового масла зависит степень его дисперсности, а следователь­но, и скорость омыления масла в щелочной среде кишечника и по­следующий слабительный эффект.

Таким образом, при разработке состава и технологии любого ле­карственного препарата особое внимание следует уделять высвобож­дению действующего вещества, которое в значительной степени за­висит от фармацевтических факторов — в аптечной практике, прежде всего, от размера частиц, правильного выбора вспомогательных ве­ществ, фармацевтической технологии. Поэтому современная фарма­ция уделяет большое внимание разработке рациональных, научно обоснованных методов получения лекарственных препаратов с уче­том положений биофармации о возможности влияния технологичес­ких процессов на активность лекарственных веществ.

ПОНЯТИЕ О БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Для объективной оценки степени влияния каждого фармацевти­ческого фактора на активность лекарственного препарата биофарма­ция использует ряд современных научных методов, среди которых наиболее широко практикуется непосредственное определение лекар­ственного вещества (или его метаболитов) в биологической жидкости. Это особенно важно в связи с невозможностью на современном этапе прямыми методами определять терапевтическую эффективность и эк­вивалентность лекарственных форм. Особого внимания заслуживает тест физиологической (биологической) доступности препаратов — тщательно разработанный метод сравнительного исследования учас­тия фармацевтических факторов в процессах всасывания и элимина­ции лекарственных веществ. Этими процессами занимается наука фармакокинетика, которая изучает движение лекарственных препа­ратов в организме. Содержание предмета — изучение количественных и качественных изменений лекарственных веществ в крови, других жидкостях организма и органах, а также изучение механизмов, обус­ловливающих эти изменения. Понятие «движение лекарства» охва­тывает этапы: всасывания, распределения, биотрансформации (мета­болизм) и выведения лекарственных веществ из организма.

Мерой физиологической (биологической) доступности служит отношение (в процентах) количества всосавшегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой лекарственной форме, к коли­честву того же лекарственного вещества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы (обычно раствор или внутривенная инъекция). При определении физиологической доступ­ности по экскреции (выделению) препарата с мочой ее определяют как отношение (в процентах) количества лекарственного вещества, выде­ленного с мочой за известный промежуток времени после назначения лекарственного вещества в исследуемой лекарственной форме, к ко­личеству того же лекарственного вещества, назначенного в той же дозе, но уже в виде стандартной лекарственной формы (раствора, ампулированного препарата).

Из данного определения физиологическая доступность может быть

представлена следующей формулой:

_А

ФД = —. 100%, В

где ФД — физиологическая доступность;

А — количество лекарственного вещества, всосавшегося после назначения исследуемой лекарственной формы;

В — количество лекарственного вещества, всосавшегося после назначения стандартной лекарственной формы.

Обычно физиологическую доступность определяют тремя спосо­бами: по экскреции лекарственного вещества с мочой; по определе­нию концентрации лекарственного вещества в крови после однократ­ного назначения; по определению концентрации вещества в крови после многократного его назначения. Показатель биологической до­ступности является результатом взаимодействия фармацевтичес­ких, физиологических и биохимических факторов. Именно это и делает биологическую доступность лекарств необходимой характе­ристикой и медицины, и фармации.

Важным показателем является также относительная биодоступ- ностъ (ОБД). Она определяет относительную степень всасывания ле­карственного вещества из испытуемого лекарственного препарата и препарата сравнения. ОБД определяется для различных серий лекар­ственных препаратов при изменении технологии производства и для препаратов, произведенных различными фирмами. ОБД устанавлива­ется для лекарственных препаратов при одном и том же пути введе­ния, используя данные об уровне содержания лекарственного веще­ства в крови или его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. ОБД имеет большое практическое значение, так как препараты, содержащие одни и те же вещества, но произве­денные разными фармацевтическими предприятиями, могут разли­чаться по терапевтической эффективности, что необходимо учитывать в клинической практике. В связи в этим возникло новое понятие — биоэквивалентностъ. Лекарственные препараты называют биоэкви­валентными, если они обеспечивают одинаковую концентрацию дей­ствующего вещества в крови и тканях организма (или эта разница не превышает 20 %).

Более подробно эти вопросы рассматриваются в курсах медико- биологических дисциплин.

Таким образом, биофармация — это теоретическая основа фарма­ции и, в первую очередь, фармацевтической технологии. Влияние биофармацевтических представлений на теорию и практику произ­водства лекарственных препаратов несомненно и огромно.