Оборудование производства твердых лекарственных форм

Производство твердых лекарственных форм включает операции: смешивания ингредиентов; грануляции полученной смеси; калибровки и опудривания гранул; таблетирования; нанесения покрытий; упаковки в блистеры, флаконы, пеналы; упаковки блистеров, пеналов, флаконов в картонные коробки. GMP рекомендует проводить технологические процессы получения твердых лекарственных форм в оборудовании, где возможно последовательное проведение нескольких операций в одном рабочем объеме, например: смешивание и гранулирование (смесители-грануляторы); грануляцию и сушку (грануляторы-сушилки); смешивание, грануляцию, сушку и опудривание (смесители-грануляторы-сушилки). Такое оборудование позволяет избежать загрязнения сырья, полупродуктов, максимально автоматизировать ведение процесса; сократить затраты ручного труда и времени.

Оборудование для проведения процессов смешивания, грануляции и сушки. Смешивание твёрдых сыпучих материалов между собой, а также твёрдых материалов с жидкими компонентами в таблеточном и других производствах осуществляется, в основном, в смесителях периодического действия с двумя Z-образными лопастями или червячным перемешивающим устройством и поворотным корпусом. Масса загружаемой смеси составляет 80-450 кг. Перемешивающие устройства могут вращаться в одном или противоположных направлениях. Перемешивание массы осуществляется в процессе её перетирания между лопастями и стенками корыта Таким комбинированным действием достигается гомогенизация перемешиваемой массы. Корпус смесителя может иметь рубашку для подачи тепло- или хладоагента.

Массовая производительность смесителей периодического действия Q, кг/ч, определяется: _v

V - номинальный объём смесительной камеры, м; v - насыпная масса смеси, кг/м³; К_з - коэффициент заполнения смесительной камеры; Т - длительность производственного цикла смешивания, ч. Длительность производственного цикла смешивания определяют по формуле:

где Т₁ - время загрузки смесителя, ч;

Т₂ - время смешивания, ч;

Т₃ - время выгрузки готовой смеси из смесителя, ч.

Гранулирование. Подготовка гранулята является очень важной операцией в производстве твёрдых лекарственных форм и для её осуществления используются грануляторы с различным принципом действия: колебательные; центробежные; экструзионные; тёрки.

Широкое распространение получили экструзионные грануляторы. Этот гранулятор представляет собой перфорированный цилиндр со сплошным торцом. Внутри цилиндра вращается винтовой вал. Материал выдавливается через перфорированный цилиндр и попадает в специальный барабан, где происходит окончательная обработка. На предприятиях применяются грануляторы типа 3027 (Мариупольского ЗТО), а также грануляторы немецкой фирмы «Glatt», производительность которых от 150 кг/ч, а диаметр отверстий изменяется в интервале от 1 до 4 мм, через каждые 0, 5 мм.

На сегодняшний день на предприятиях отдают предпочтение оборудованию, в котором совмещены операции смешивания и гранулирования, что позволяет снизить затраты времени на проведение процесса и потери сырья. На рис.2.11 представлен смеситель-гранулятор фирмы «Glatt» VG-600, который представляет собой ёмкость с откидывающейся крышкой, изготовленную из нержавеющей стали.

В днище ёмкости установлена трёхлопастная резцовая мешалка, вращающаяся со скоростью 4-8 об/с. В боковой части ёмкости внизу, со стороны противоположной выгрузному отверстию находится импеллер -винт, оборудованный ножами, с помощью которого гомогенизированный материал измельчается в гранулят. Гранулят выводится из ёмкости через пневматически управляемое выгрузное отверстие.

Крышка герметично закрывает ёмкость и закрепляется откидными болтами. На крышке ёмкости располагается воздушный фильтр, загрузочное отверстие, которое имеет предохранительную решётку, мерник для грануляционной жидкости. Крышка оборудована предохранителем, который блокирует её открывание в процессе работы. Смеситель-гранулятор смонтирован на станине, внутри которой размещены электродвигатель и привод. На станине смонтирована панель управления, которая позволяет автоматически включать установку, регулировать скорость вращения мешалки, параметры работы импеллера, регулировать время проведения операции и управлять устройством пневматической выгрузки гранулята. Такие смесители-грануляторы могут иметь номинальный объём ёмкости от 25 до 600 л. Коэффициент заполнения ёмкости 75%. Технологический цикл работы гранулятора 6-10 мин. Из этого времени на гомогенизацию идёт 2 мин., а на грануляцию 4-8 мин.

В тех случаях, когда компоненты таблетируемой массы разлагаются, теряют биологическую активность в присутствии увлажнителей - таблетируемая масса подвергается сухому гранулированию. Обычно сухое гранулирование осуществляется на горизонтальных металлических валках, сжимаемых пружинами или гидравлическим поршнем. Продукт пропускается между валками в виде непрерывной полосы, которая затем измельчается и просеивается через перфорированную пластину с требуемым размером отверстий. Для сухого гранулирования может быть применен червячный экструдер, в котором колонка материала продавливается с большим усилием через пластину с нужным размером отверстий.

Для сухого гранулирования в фармацевтической промышленности применяют гранулятор типа 3027 (Мариупольского ЗТО). Производительность гранулятора в режиме сухого гранулирования составляет от 150 до 1000 кг/ч. Перспективными являются пресс-грануляторы фирмы «ХУТТ» (Германия), в которых смесь порошков уплотняется до получения гранул чечевичной формы. Рабочими органами гранулятора являются прессующие валки, которые представляют собой полые цилиндры с зубцами на поверхности, между которыми в стенках цилиндров расположены радиальные отверстия. Вертикальный шнек принудительно подаёт порошковую массу. Валки, вращаясь в разные стороны, захватывают порошковую массу и продавливают её внутрь через отверстия в стенке полых валков, где специальный нож срезает гранулы. В результате получают высококачественные гранулы с одинаковой формой, массой и достаточной прочностью.

Гранулирование в «кипящем слое » является перспективным, потому что в объёме одного аппарата возможно проведение операции смешивания, гранулирования, высушивания и опудривания. Порошок, который подлежит гранулированию помещается в рабочую часть аппарата, где он поддерживается во взвешенном псевдоожиженном слое потоком воздуха. На него через форсунку наносится гранулирующая жидкость. Псевдоожижен-ный слой обеспечивает кратковременное взаимодействие лекарственных веществ с гранулирующей жидкостью и нагретым воздухом, что благоприятно для нестабильных препаратов. Получаемые гранулы характеризуются хорошей текучестью и прочностью. На наших фармацевтических предприятиях применяют аппараты СГ-30 и СГ-60 (разработка С-Петербургского НПО «Прогресс», выпуск - «Дезхимоборудование», г.Пенза), «Aeromatic» (Швейцария), «Glatt» (Германия) и др. Механизм образования гранул в этом случае отличается от механизма образования гранул при увлажнении смеси в смесителе и последующей грануляции.

Принципиальная схема аппарата СГ-30 представлена на рис.2.12.

В рабочую ёмкость загружается до 30кг порошкообразной таблеточной смеси При помощи тележки 5 рабочая ёмкость закатывается в аппарат и посредством воздействия пневмоцилиндра 7 на рычажную систему 6 поднимается до уровня обечайки, с которой она соединяется. Поток воздуха всасывается вентилятором 2, проходит через воздушный фильтр 8, калорифер 12 и далее попадает непосредственно под дно ёмкости и проходит через Него снизу вверх. При этом продукт приходит во взвешенное («кипящее») состояние. Затем во взвешенный слой через форсунку 1 при помощи насоса 11 подаётся гранулирующая жидкость. По окончании гранулирования подача жидкости прекращается и форсунка продувается сжатым воздухом, который подаётся компрессором 9. После этот гранулят сушится в режиме «кипящего слоя». При этом увлажнённый воздух проходит через установленный над форсункой рукавный фильтр 13, в котором задерживаются мелкие частицы гранулированного и высушенного материала, а очищенный воздух через вентиляционный канал выбрасывается в атмосферу. Процесс длится 25-45 мин.

Одним из важных факторов при сушке и гранулировании в кипящем слое является распределение фракций по размерам. В данной установке на фракцию 0, 25-2 мм приходится около 90 %. Этот показатель - одно из преимуществ установки.

Сушка На качество получаемых таблеток существенное влияние оказывает влажность прессуемого материала. В зависимости от.характера гранулятов сушку проводят в полочных сушилках, вакуум-сушильных шкафах, в сушилках с псевдоожиженным слоем, сушилках с ИК-излучением и сушилках с СВЧ. На сегодняшний день в производстве чаще всего применяются сушилки с псевдоожиженным слоем. На отечественных предприятиях используются следующие типы сушилок этой конструкции: СП-30; СП-60; СП-100, где цифра указывает количество загружаемого материала, кроме того на наших предприятиях используются аппараты такого же типа зарубежных фирм " Aeromatic-AG" (Швейцария); UTPA-30, 200, 400 Munster (Швейцария); " Glatt" (Германия); " Manesty" (Англия) и др.

Преимущества сушилок с псевдоожиженным слоем - высокая скорость процесса (20-50 мин); сокращение энергозатрат и рабочих площадей; простота конструкции; возможность полной автоматизации и улучшение условий обслуживания; возможность сушить термолабильные препараты; высокая скорость межфазного тепло- и массообмена.

Таблетирование. К конструкции таблеточных машин и их оснащению в соответствии с требованиями ВОЗ и GMP предъявляются очень высокие требования: герметизация рабочего пространства таблеточной машины для предупреждения перекрёстной контаминации; удобство очистки машины; простота замены оснастки; изготовление рабочей камеры, где происходит таблетирование из нержавеющей стали без применения лаки-рованых поверхностей; наличие рессорного механизма установки машины с целью уменьшения вибрации; автоматическое управление машинами.

В Украине и странах СНГ в производстве таблеток широко используют роторные таблеточные машины (РТМ), разработчиками и изготовителями которых являются НПО " Прогресс" (С-Петербург) и Мариупольский ЗТО

Широко применяются следующие таблеточные машины:

РТМ-41М2В, у которой 41 пара пресс-инструмента, максимальная глубина заполнения матрицы - 18 мм диаметр таблеток 5-15 и 20 мм.

РТМ-3028 - 57 пар пресс-инструмента, глубина заполнения матрицы до 18 мм, диаметр таблеток 16-18 мм. Машина предназначена для прямого прессования.

РТМ43 - 43 пары пресс-инструмента, глубина заполнения матрицы 17 мм; диаметр таблеток 13-20 мм

РТМ-300М - применяется для изготовления таблеток цилиндрической формы небольших диаметров с плоскими и сферическими торцами. Максимальная глубина заполнения матриц до 12 мм.

Производительность некоторых типов таблеточных машин может достигать 495 тыс. таблеток в час. На предприятиях эксплуатируют таблеточные машины известных западных производителей: Fette, Kilian (Германия); Manesty (Англия) и др.

Контроль массы таблеток производится устройством, производительность которого не менее 2000 операций/час при массе контролируемой таблетки 0, 15-0, 75 г. Установка состоит из узла отбора таблеток, блоков контроля и сигнализации. В случае отклонения массы таблеток от заданного значения включается сигнальная лампа. Конструкция современных зарубежных машин предусматривает их включение и остановку в случае отклонения массы таблеток от нормы.

Автоматический контроль на металлические включения производится при помощи устройства, которое обнаруживает и извлекает из потока таблетки с металлическими включениями. Они обеспечивают обнаружение включений размером до 0, 5 мм при скорости потока 100 тыс. таблеток в час. По окончании прессования таблетки помещают в установку для обеспыливания, которая снабжена пылесосом. Производительность установки до 150 кг таблеток в час. В современных зарубежных таблеточных машинах обеспыливание таблеток производится сразу в машинах. На качество таблеток влияет величина давления, скорость прессования, состояние и износостойкость пресс-инструмента, а именно: твёрдость, качество, форма пуансонов и матриц. Более всего изнашивается пресс-инструмент, так как он испытывает большие нагрузки: частота циклов более 4 тыс./мин, усилия прессования до 100 кН. Стойкость матриц в 2-3 раза ниже, чем у пуансонов. Поэтому в Украине и за рубежом большое внимание уделяется выбору материалов повышенной износостойкости для изготовления пресс-инструмента. Это материалы на основе карбидов хрома и никеля, кобаль-тохромовольфрамовые и азотированные стали, бронзовые сплавы.

Для формирования таблеток методом тритурации на некоторых наших предприятиях используют довольно сложные по конструкции машины фирмы " Fette" (Германия).

Оборудование для нанесения покрытия на таблетки Покрытия наносятся, в основном, двумя методами - в дражировочных котлах и аппаратах псевдоожижённого слоя.

Нанесение покрытий в дражировочных котлах широко применяется на предприятиях. Этот метод отличается высокой производительностью. В котёл который вращается со скоростью 30-60 об/мин, помещают двояковыпуклые таблетки. Вначале сильной воздушной струёй с поверхности таблеток удаляется пыль, а затем посредством форсунок на таблетки периодически разбрызгивается покрывающий раствор. По окончании покрытия таблетки обдувают холодным воздухом в течение 5-10 мин и выгружают. На рис. 2.13 приведена принципиальная схема дражировочного котла фирмы «Pellegrini» (Италия).

Котёл имеет сложную форму: цилиндрическая средняя часть с двух сторон стыкуется с двумя усечёнными конусами. К внутренней поверхности цилиндрической части приварены полые лопатки, которые повышают интенсивность перемешивания таблеток-ядер. С торцов котла расположено два отверстия. Через одно отверстие идёт наполнение барабана и осуществляется контроль за технологическим процессом. Через второе отверстие осуществляется подвод подогретого воздуха, отсос паро-воздушной смеси и здесь же вмонтирована форсунка для распыления покрывающего раствора. В цилиндрической части имеется люк для выгрузки готового продукта и для мытья оборудования. Котёл изготовлен из нержавеющей стали, внутренние поверхности обработаны электрополировкой.

Недостатком нанесения покрытий в дражировочных котлах является медленное протекание процесса при использовании водных растворов. В этом случае процесс покрытия эффективнее проводить в псевдоожиженном слое, так как эти аппараты характеризуются более высокими значениями коэффициента теплопроводности и теплопередачи от теплоносителя к покрываемым таблеткам. Для нанесения покрытия в режиме псевдоожиженного слоя на предприятиях используют установки СГ-30 и СГ-60, а также установки фирм «Glatt» и «Manesty». Продолжительность процесса покрытия не превышает 180 мин.

Для нанесения прессованных покрытий на предприятиях фармацевтической промышленности применяются таблеточные прессы «Drycota» (фирма «Manesty», Англия), и таблетпрессы отечественного производства РТМ-24. Эти машины представляют собой сдвоенный агрегат, состоящий из двух роторов. На первом роторе обычно прессуются таблетки-ядра двояковыпуклой формы, которые затем специальным транспортирующим устройством передаются на второй ротор, где происходит напрессовывание покрытия. Производительность этих машин до 10500 таблеток в час.

Калибровка и опудривание гранул. В гранулят, предназначенный для изготовления таблеток вводятся добавки, которые с одной стороны определяют требуемое качество таблеток, а с другой стороны облегчают процесс их изготовления. Процесс введения добавок называется опудриванием гранул и он может производится в специальных машинах-опудривателях (гомогенизаторах), а может быть выполнен в смеситиле-грануляторе, сушилке кипящего слоя.

Упаковка таблеток. Упаковочные линии с точки зрения принципов упаковки и технологического оборудования делят на:

- линии для контурной ячейковой (блистерной) упаковки и контурной безъячейковой упаковки;

- линии для упаковки в стеклянную тару;

- остальные упаковочные устройства.

Широкое распространение получили линии для блистерной (или контурной ячейковой) упаковки. Они состоят из таких элементов:

1) автомат упаковки в блистеры;

2) картонажный автомат;

3) контрольные весы;

4) автомат групповой упаковки.

В этих линиях материалом для получения термоформуемой плёнки является слабопластифицированный поливинилхлорид (ПВХ). Эта плёнка хорошо формуется и термосклеивается с разными материалами: алюминиевой фольгой; бумагой, картоном покрытым слоем термолака. Такая упаковка широко используется для негигроскопичных таблеток, драже, капсул. На производстве применяют машины зарубежных фирм-изготовителей: ФАРКОН, Uhlmann и др., а также производства НПО «Прогресс» (С-Петербург). Они формуют в термопластичной плёнке ячейки, в которые помещают таблетки, драже, капсулы, затем термосклеивают плёнку с фольгой, наносят методом тиснения серию и срок годности лекарственного препарата и вырубают готовые упаковки. Машины отличаются по способу формирования.плёнки: непрерывный и циклический. В первом случае плёнка в автомате непрерывно поступает на вращающийся барабан, где идёт её разогрев до пластичного состояния при помощи электронагревателя или инфракрасного излучателя. Размягчённая плёнка при помощи вакуума присасывается к ячейкам барабана и принимает необходимую форму. Образовавшиеся ячейки заполняются таблетками, капсулами, после чего сверху покрываются алюминиевой фольгой. При помощи горячего ихолодного барабанов термосклеивающей установки склеиваются полосы плёнки и фольги. Полученная лента с таблетками или капсулами вырубается на штампе.

Контурная безъячейкоаая или «стриповая» упаковка состоит из термически склееной в виде решётки двойной ленты, в непроклеенные места, которой помещаются таблетки. Материалом для упаковки служит целлофан, покрытый термосклеивающимся лаком, ламинированная бумага или фольга. Для упаковки используют автоматы, с производительностью 615-1000 табл./мин при ширине ленты 50-60 мм, диаметре таблеток не более 12 мм. Автоматы работают по такому принципу: таблетки из вибропитателя подают на дистанционное устройство, которое укладывает их на нижнюю целлофановую ленту в два ряда с определённым шагом. Сверху накладывается вторая лента. Проходя между нагретыми барабанами, ленты свариваются, а затем отрезаются с необходимым количеством таблеток в упаковке.

Упаковка таблеток в стеклянную тару. Для фасовки таблеток, драже, гранул, капсул в банки, флаконы, пробирки используют оборудование зарубежных фирм, и также НПО «Прогресс». Это автоматы для фасовки таблеток в стеклянные пробирки с одновременной укупоркой пробирок полиэтиленовой пробкой с амортизатором. Производительность автоматов 7000 пробирок/час. Мариупольским ЭТО выпускается технологическая линия для фасовки таблеток в стеклянную тару с резьбовым горлом. Производительность линии 3000-7200 флаконов/час в зависимости от числа таблеток во флаконах.