Глава 4. Оксид азота как регулятор клеточных функций

Оксид азота (NO^.) – соединение, находящееся в нормальных условиях в газообразном состоянии. Он входит в состав продуктов сгорания ископаемого топлива, тления табака, участвует в фотохимическом образовании смога. В 1986 году оксид азота был идентифицирован как эндотелиальный фактор релаксации сосудов (ЭФР), а в дальнейшем как медиатора нервной, иммунной и других систем организма, что открыло новые перспективы в понимании механизмов нормальной и патофизиологической функции данного соединения. Экспоненциальный рост публикаций по исследованию роли NO^- в биологических системах (за 20-летний период публикаций свыше 40 тыс.статей) позволил Американской Ассоциации развития науки назвать в 1992 году NO^- молекулой года. Открытие и изучение роли NO^- как высокоэффективного регулятора в сердечно-сосудистой системе было отмечено в 1998 году Нобелевской премией в области физиологии и медицины, которой были удостоены американские исследователи Роберт Ферчготт, Ферид Мурад и Льис Игнарро.

Оксид азота – нетипичная сигнальная молекула: она газообразна, имеет неспаренный электрон на внешней разрыхляющей p-орбитали, что придает NO^- высокую реакционную способность. NO^- легко окисляется и восстанавливается с образованием иона нитрозония (NO⁺) или нитроксил-аниона NO^-. NO^- хорошо растворим в воде. Будучи неполярным соединением, оксид азота легко диффундирует через липидный бислой мембран и мигрирует в биологических средах, является достаточно долгоживущим (среднее время жизни в биосистемах 5, 6 с), после чего при участии кислорода и воды он превращается в нитриты и нитраты. Оксид азота образует стабильные комплексы с гемоглобином (нитрозил-гемоглобин) – HbNO и вступает в реакции S-нитрозилирования с сывороточным альбумином и другими SH-содержащими соединениями (глутатионом, гемоглобином) с образованием S-нитрозотиолов (RSNO, GSNO, SNOHb). В виде комплексов оксид азота транспортируется в организме и может реагировать в биосистемах с кислородом, супероксидным анион-радикалом (О₂ ^.), ионами металлов переменной валентности.

В связи с этим функциональный ответ клетки на действие NO^. Многообразен и в значительной степени зависит не только от фенотипа клетки-мишени, а также от количества NO в клетке, редокс-состояния NO^. и его микроокружения. Установлено, что молекулы NO^. синтезируются под действием фермента NO-синтазы (NOS) во многих клетках организма.

Оксид азота – аутокринная сигнальная молекула, так как участвует в проведении сигнала от мембранных рецепторов к молекулам внутрь клетки по гуанилатциклазному пути.

Оксид азота – паракринный эффектор, вносит вклад в согласованную работу близлежащих клеток, создавая «поле воздействия».

Оксид азота отвечает за широкий диапазон физиологических функций:

- регуляцию тонуса сосудов (эндотелиальный фактор релаксации);

- межклеточную коммуникацию;

- является нейромедиатором нового типа, участвует в модуляции нейротрансмиссии;

- участвует в регуляции иммунной цитотоксичности, осуществляя противораковое и бактерицидное действие;

- секрецию медиаторов и гормонов;

- экспрессию генов;

- регуляцию функции митохондрий;

- индукцию и ингибирование апоптоза.

Оксид азота – потенциально токсичная молекула, которая участвует во многих патологических процессах: гипертензии, сахарном диабете, сердечной недостаточности, канцерогенезе, наркомании, атеросклерозе, циррозе печени, нейродегенеративных болезнях, мужской импотенции и др.