Регуляции функции центральной нервной системы

В 1975 г. из нервной ткани были выделены два пентапептида: лей ци и-эн кефал и и и метнонин-энкефалнн, обладающие способностью связываться с опиоидными рецепторами, и действовать подобно морфину. Позднее в гипофизе были обна­ружены и другие эндогенные опиаты — а-, 0-, у*эндорфины, являющиеся пептидами. Все эти вещества с опиатоподобным действием, включая ранее открытые энкефалины, получили общее групповое название — эндорфнны или эндогенные морфины. Эндорфины являются продуктами ограниченного протеолиза гормонов гипофиза, т. е. имеют гормональное происхождение

Предполагают, что в гипофизе образуется крупиый прегормональный белок, из Которого образуются (5-липотропин и кортикотропин. Ограниченный проте- олиз p-липотропина и кортикотропина приводит к образованию эндорфинов, пептидов обучения и памяти и а- и jj-меланотропинов. Последние также со­держат аминокислотную последовательность пептидов, облегчающих обучение и запоминание. Все нейропептиды являются, очевидно, медиаторами или модуляторами в синапсах, влияя на функцию нейронов. С эндорфинами связывают обезболивающее действие, Состояние эйфории и отклонения пси­хической деятельности вследствие нарушения их обмена при шизофрении Эндорфины оказывают более сильное болеутоляющее действие, чем морфин. Эффективность обезболивающего влияния иглоукалывания тоже связывается с эндорфинами.

Практическое применение гормонов гипофиза н гипоталамуса

Среди пептидов — регуляторов гипоталамуса в качестве препарата нашел применение соматостатин. Он используется для лечения сахарного диабета, так- как сдерживает влияние эндогенного соматотропина на секрецию глю- кагоиа. Вазопрессинсодержащне препараты (адиурекрин) используются в ле­чении несахарного диабета, а окситоцин — для стимуляции сокращений матки при родах.

Все тропные гормоны гипофиза, за исключением соматотропина и тирео- тропина, применяются в практической медицине. Кортикотропин — для стиму­ляции функции коры надпочечников и при тех же состояниях, что и глюкокор­тикоиды, секрецию которых он стимулирует. Аналог фоллнтропина — сыворо­точный гонадотропин — и лютропина — хорионический гонадотропин — используются для нормализации циклической деятельности яичников у жен­щин и при гипофункции семенников у мужчин. Пролактии применяется для стимуляции процесса лактации у женщин. Делаются попытки применить меданотропин для повышения образования меланина при поражении сетчатки и p-липотропина для лечения ожирения.

13. Антигормоны

Антигормонами называются соединения, проявляющие антигормональную активность путем связывания с цитозольными рецепторами. Проявляя анти­гормональную активность в отношении другого гормона, они могут обладать или не обладать собственной гормональной активностью. В основе молеку­лярного механизма действия антигормонов лежат их конкурентные отношения за участки связывания с соответствующими цитозольными рецепторами. Бла­годаря этому комплекс антнгормон — цитозольный рецептор не способен играть роль индуктора синтеза белков в клетках. Антигормоны обладают меньшим сродством к рецепторам, чем истинные гормоны. Они вытесняют последние только по достижении более высоких концентраций в клетке.

К природным антигормоиам относятся эстрогены и андрогены, конкуриру­ющие за связывание с рецепторами Ьротивоположниго юрмона; эсгршены блокируют андрогенные рецепторы, а андрогены — эстрогенные. Примерами антигормонов могут быть 17-а-метилтестостерон для рецепторов глюкокорти- коидов, спиролактоны для рецепторов минер ал окортикоидов, флутамид для рецепторов андрогенов, нафоксидин для рецепторов эстрогенов.

Следует отметить особенность некоторых 4нтигормонов. Если после свя­зывания их с рецептором комплекс не способен транспортироваться в ядро и взаимодействовать с хроматином, то наблюдается истинный антигормональ­ный эффект, т. е. свойства данного гормона не проявляются. Если же комп­лекс антигормон — рецептор сохранил в той или иной степени эту способность, то можно наблюдать имитацию антигормоном гормональной активности. Например, нафоксидин сочетает в себе антиэстрогенную и эстрогенную ак­тивность. В матке, связываясь с рецепторами, он действует как эстрадиол; в то же время в Опухолях молочной железы и печени он, взаимодействуя с зстрогенными рецепторам;:, проявляет антиЗстрегенную активность.

Антигормоны используют не только в лабораторных исследованиях для изучения механизма действия гормонов, но и в медицинской практике. Так, тестостерон и эстрадиол применяют при лечении опухолей половой сферы у лиц противоположного'пола: тестостерон — у женщин, эстрадиол — у муж­чин. Используют антигормоны при -гормональнозависимых опухолях, когда нужно выключить действие гормона на делящиеся.клетки опухоли, при откло­нениях в половом поведении (гиперсексуальность) и т. д.

14. Простагланднны

ШроСтагландины — это гор моноподобные вещества, являющиеся пронзводны¹ ми Сго-полиеновых жирных кислот, содержащих ц'кклопентановое кольцо. Они впервые были найдены Эйлеров в экстрактах предстательной железы (prostata), поэтому названы им простатландИнами. Сейчас известно, что простагланднны образуются во врех клетках и тканях организма человека, за исключением эритроцитов. Это короткоживущне соединения, которые синте­зируются в небольших количествах по мере необходимости и оказывают биологический эффект на месте своего образования.

Строение й номенклатура. Простагланднны (ПГ) можно рассматривать как производные п'ростановой кислоты — соединения, не найденного в при­роде, но полученного синтетическим путем. В зависимости от типа н числа кислородных заместителей, а также расположения двойных связей в цикло- пентановом кольце простагланднны делят на несколько типов, обозначаемых буквами латинского алфавита: А, В, С, D, Е, F, G, Н. Внутри каждого типа простацландинов имеется несколько серий, различающихся числом двойных связей в боковых частях молекулы и обозначаемых цифровыми индексами (например, ПГЕ,, ПГЕ_г, ПГЕ₃). Кроме того, может быть разная ориентация ОН-группы и циклопентанового кольца, которая указывается после цифровых индексов буквами аир (например, nrF_Je, I" irF_/p). Все природные проста­гланднны имеют а-конфигурацию.

Биосинтез и метаболизм. Исходным субстратом для синтеза простаглан- динов являются такие полиеновые жирные кислоты, как эйкоза-8, Н,! 4-трие- новая (гоМо-у-линолевая), эйкоза-5, 8, 11, 14-тетраеновая (арахидоновая) и эйкоза-5, 8, 11, 14, 17-пентаеновяя,

Образование этих кислот в тканях происходит из линолевой кислоты, которая в животном организме не синтезируется я поэтому должна поступать с пищей, т. е. линолевая кислота служит незаменимым фактором пищи.

В организме линолевая кислота превращается преимущественно в ара- хидоновую кислоту, которая не может существовать в свободном состоянии и быстро включается в состав фосфоглицеридов практически всех тканей. Арахидоновая кислота составляет основную долю всех С₂₀-полиеновых жир­ных кислот внутриклеточных фосфоглицеридов и является исходным суб­стратом для образования проста гланд и нов. Биосинтез их начинается с вы­свобождения арахидоновой кислоты из фосфоглицеридов под действием тканевой фосфолипазы А₂ (иногда С). В дальнейшем арахидоновая кислота подвергается действию циклооксигеназы жирных кислот, входящей в состав полиферментного комплекса — простагландинсинтетазы. В результате образу­ются биологически активные промежуточные продукты — эндопероксиды про­ста нгландинов, называемых также nTG₂ и ПГН₂. Конечные продукты био­синтеза проста гл а ндинов неодинаковы в разных клетках и тканях. В боль­шинстве из них эндопероксиды простагландинов превращаются в простаглан- дины типа Е и F (среди которых наибольшую долю составляют ПГЕ₂ и nrFje), а также в ПГО. Простагландины типа А образуются при дегидрата­ции ПГЕ, а простагландины типа В и С — изомеризацией двойной связи в циклопентановом кольце ПГА.

Однако в стенке сосудов из эндопероксида типа nTG₂ образуется особый тип проста гланд и на 1₂, больше известный под названием простациклин. В тромбоцитах и тучных клетках из ПГН₂ синтезируются соединения с шести- членным оксановым кольцом, которые названы тромбоксанами (ТХ). Имеются тромбоксаны типа А и В, делящиеся на несколько серий по тому же принципу, что и простагландины.

В лейкоцитах метаболизм арахидоновой кислоты идет по иному пути. С участием фермента липооксигеназы она превращается в нециклические ненасыщенные производные, которые получили название лейкотриенов (ЛТ). В зависимости от особенностей строения выделяют ЛТ типа А, В, С, D и Е, а по количеству двойных связей их делят на серии 3, 4 и 5.

Образование простагландинов, проста цикл инов, тромбоксанов и лейко­триенов показано на схеме

Фосф огл и цер иды

I Фосфолипаза Арахидоновая кислота Л ТА, В, С, D, Е

ПГй,

ЛгАг ftrF_2a

Все эти вещества имеют короткий полупериод распада (от нескольких секунд для тромбоКсанов до 20 мин для простагландинов), быстро подверга­ются инактивации н выводятся с мочой из организма.

Биологическое действие. Разные типы простагландинов, например Е и F, оказывают неодинаковый и даже противоположный эффект; более того, про­стагланднны одного типа, но разных серий, например Е, и Е₂, в некоторых случаях оказывают противоположное действие. Необычайное разнообразие эффектов и высокую активность простагландинов связывают с их влиянием на^обмен веществ через внутриклеточные посредники: цАМФ, цГМФ и ионы

Отмечено, что чаще всего простагланднны повышают содержание цАМФ, усиливая связанное с ним воздействие на обмен и функцию данной ткани Так, повышая уровень цАМФ в эндокринных железах, они стимулируют обра­зование и секрецию гормонов. Например, в надпочечниках — образование стероидных гормонов и выделение катехоламинов, в щитовидной железе — синтез иодтиронинов, в поджелудочной — освобождение инсулина. Однако в жировой ткани простагланднны снижают образование цАМФ и тормозят липолиз подобно инсулину, т. е.- они проявляют антагонизм в отношении эффекта катехоламинов и полипептидных гормонов, которые, повышая со­держание цАМФ в жировой ткани, усиливают липолиз.

nrF_2u регулирует сокращение гладких мышц матки, бронхов н кишеч­ника, больше действуя через цГМФ или ионы Са²⁺.

Ряд клеток имеет мембранные рецепторы для простагландинов. Поэтому в одних тканях образующиеся простагланднны могут влиять на содержание внутриклеточных посредников изнутри (непосредственно изменяя активность ферментов, участвующих в превращении этих посредников), а в других дей­ствовать, подобно гормонам, через специфические рецепторы.

Простагланднны обладают поразительно широким спектром биологиче­ского действия и чрезвычайно высокой активностью (миллионной доли грамма их достаточно для проявления эффекта).

Простагланднны, особенно г^ усиливают сокращение матки, маточных труб и вызывают рассасывание желтого тела, тем самым облегчая прерыва­ние беременности и оказывая родостимулирующее действие.

Неодинаково влияют разные типы простагландинов на тонус гладких мышц других органов. Так, ПГ0₂, ПГО₂, ПГН₂, ТХА₂ и ЛТ вызывают сокра­щение бронхов, а ПГЕ—их расслабление; П1Т»_в и тромбоксан А₂ сужают кровеносные сосуды и повышают артериальное давление, а простациклин и ПГЕ₂ вызывают сосудорасширяющий эффект и падение этого давления Простациклин и ПГБ₂ увеличивают объем мочи и выведение с ней натрия, что также помогает сниженйю тонуса кровеносных сосудов и препятствует разви­тию гипертонии.

Простагланднны усиливают моторику кишечника, но по-разному действу­ют на секрецию желудочного сока. В частности, ПГЕ тормозит секрецию желудочного сока, ПГР_2а — ее усиливает.

Роль простагландинов в патологии. Избыточное образование простаглан­динов или их дефицит могут служить причиной патологических процессов, в частности таких, как воспаление, тромбозы, язва желудка и др.

Действием простагландинов и лейкотриенов, образующихся в тканях из арахидоновой кислоты, можно объяснить все характерные симптомы воспа­ления: покраснение, отек, повышение температуры и боль. Простагландины расширяют сосудистые капилляры и увеличивают их проницаемость, в резуль­тате чего развивается покраснение и отечность воспаленного очага. ЛеЙко- триены способствуют хемотаксису лейкоцитов, т. е. миграции их к месту образования лейкотриенов, прилипанию лейкоцитов к стенке сосуда и скоп­лению их в месте воспаления. Ферменты лейкоцитов участвуют в уничтожении бактерий, вызывающих воспаление. Если лейкотриены не образуются, то это препятствует локализации воспаления и может привести к развитию бактери­емии. Повышение температуры и лихорадка, наблюдаемые при воспалении, вызываются действием простагландинов на терморегулирующие центры гипо­таламуса, а болевой симптом — тем, - что простагландины повышают чувстви­тельность нервных окончаний к раздражающему действию гистамкна. Кроме ■ ого, установлено, что медленно реагирующая субстанция анафилаксии (SRS—А) представляет собой смесь лейкотриенов, а образующееся в легких при анафилаксии вещество RCS (сокращающая аорту кролика субстанция) есть не что иное, как смесь ПГ0₂, ПГН₂ и ТХА₂.

Следовательно, простагландины, лейкотриены и тромбоксаны являются медиаторами воспалительных и аллергических реакций. Природные и синте­тические препараты глюкокортикондов, блокируя фосфолипазу А₂, снижают образование простагландинов из арахидоновой кислоты и оказывают проти­вовоспалительный эффект. Негормональные противовоспалительные средства (ацетилсалициловая кислота, индометацин,.диклофенак, и др.), ингибируя цнклооксигеназу, препятствуют синтезу простагландинов, а рутин, угнетая липоокенгеназу, снижает образование леикотриенов и уменьшает признаки воспаления.

Важную роль в развитии тромбоза сосудов играют тромбоксан и проста- циклин. Тромбоксан А₂ способствует тромбнрованию сосудов, так как вызыва­ет слипание тромбоцитов и тем самым облегчает участие тромбоцитарных факторов в свертывании крови. Простациклнн, напротив, является сильней­шим природным ингибитором агрегации тромбоцитов и антитромбообразую- щим веществом. Соотношение простациклин/тромбоксан в стенке сосудов имеет важное значение в развитии тромбоза. Антитромботический эффект ацетилсалициловой кислоты и индометацина объясняется тем, что они тор­мозят образование тромбоксана и агрегацию тромбоцитов.

Следует упомянуть, что простагландин Е₂ препятстнует развитию язв в слизистой желудка и кишечника, поэтому препараты (особенно глюкокор­тикоиды), подавляющие биосинтез простагландинов, приводят к образованию язв, сопровождающихся желудочно-кишечными кровотечениями.

Применение в практике. Простагландин F_2a (динопрост, энзопрост F) используют в акушерстве для прерывания беременности и как родостнму лирующее средство, а простагландин Е₂ (динопростон, простин Е₂) применя­ется для купирования приступов спазма бронхов, гипертонии и язвенной болезни.

15. Биохимическая адаптация

Адаптация, или приспособление, есть совокупность процессов в организме, формирующих его устойчивость к изменившимся условиям существования. При адаптации происходит направленная перестройка физиологических и био­химических функций к действию неблагоприятного фактора, которая позво­ляет организму не только выжить, но продолжить существование в экстре­мальных условиях. В зависимости от уровня приспособительных реакций по­лезно выделить физиологическую (системную) и биохимическую (клеточную) адаптацию. Физиологическая адаптация связана с перестройкой деятельности системных функций организма (например, кровообращения, дыхания, нервной системы и т. д.), позволяющих сохранить постоянство внутренней среды ор­ганизма и облегчить деятельность тканей и" клеток, например улучшая снаб­жение их питательными веществами, кислородом и ускоряя выведение про­дуктов жизнедеятельности. Однако, являясь частью организма, клетки обла­дают собственными механизмами перестройки обмена веществ, которые про­тиводействуют и.ам<; яи»шимсй условиям жизнедеятельности и помогают приспосабливаться к ним. По сути своей клеточная адаптация основывается на биохимических механизмах перестройки обмена веществ, поэтому она и называется биохимической адаптацией. Сочетание физиологических (систем­ных) и клеточных механизмов адаптации дает возможность приспособиться организму к неблагоприятным условиям.

Адаптация и регуляция тесно связаны, ибо направить в нужное русло об­мен веществ можно только с помощью системы внеклеточных регуляторов, запускающих собственные регуляториые механизмы клетки. Биохимическая адаптация, как и регуляция, может быть срочной и долговременной. Сроч­ная адаптация' связана с быстрой перестройкой обмена веществ, происходящей в начале критической ситуации. Эти изменения в обмене ве­ществ обусловлены включением срочных механизмов регуляции клеточного метаболизма, а именно — действием нервно-гормональных стимулов на прони­цаемость клеточных мембран и активность ферментов.

Долговременная ада я-г а ц и я выражается стойкой перестрой­кой обмена веществ, развивающейся вследствие длительного действия не­благоприятных факторов. Если срочная адаптация направлена на выживание клетки, то долговременная — на сохранение жизнеспособности ее в неблаго­приятных условиях. При долговременной адаптации перестройка метаболизма обусловлена включением долговременных механизмов регуляции, т. е. влия­нием нервно-гормональных стимулов на синтез ферментов и других функцио­нальных белков. В результате индукции «нужных» белков складывается иной, чем обычно, тип обмена веществ, наилучшим образом отвечающий работе клетки в данной неблагоприятной ситуации. Если по каким-либо причинам не формируется.требуемый состав функциональных белков, то ткани, да и организм в целом, не могут приспособиться к сложившимся условиям среды, что проявляется в виде болезней адаптации, или акклиматизации.

Функциональная биохимия тканей и органов

ГЛАВА 28. БИОХИМИЯ КРОВИ

Специализация биохимических функций зависит главным образом от состава ферментов и другйх белков, образование которых предопределяется особенностями реализации генетической информации s процессе развития и лиффереицировки клеток, тканей и органов.

Каждой ткани и органу помимо общих для любой живой системы биохимических процес­сов присущи специализированные функции, выполняемые ими в организме.

Кровь — жидкая ткань, состоящая из кле­ток (форменных элементов крови) и внеклеточ­ной жидкой среды. При осаждении клеток крови в Присутствии противосвертывающих веществ получается надосадочная жидкость, называемая плазмой. Плазма представляет со­бой опалесцирующую жидкость, содержащую все внеклеточные компоненты крови (табл. 35). По объему клетки крови составляют около 45%, остальное — плазма. Если дать крови свернуться и затем отделить сгусток, получается сыворотка крови. Сыворотка — та же плазма без фибриногена, вошедшего в состав сгустка крови.

В крови около 83% воды, остальное — сухое вещество. По физико-химическим свойст­вам кровь представляет собой вязкую жидкость с плотностью 1, 050—1, 060. Вязкость и плот­ность крови зависят от относительного содер­жания клеток крови и белков плазмы. рН кро­ви (7, 36—7, 40) поддерживается буферными системами на постоянном уровне и не смеща­ется больше чем на 0, 05—0, 1 единицы.

1. Составные компоненты крови

Клеточные и внеклеточные компоненты крови имеют разное происхождение, поэтому они являются как бы индикаторами биохимических физиологических процессов тех тканей и органов, откуда они поступают в кровоток. По изме­нениям состава крови судят о состоянии здоровья человека.

Изменения количественного, качественного состава н биохимии клеток крови сигнализируют о нарушениях в костном мозге, а если это касается лим­фоцитов, то в костном мозге и лимфоидных тканях. Большинство химических компонентов плазмы крови поступает из различных органов. Клеточные мем­браны непроницаемы или плохо проницаемы для макромолекул (белков, фер­ментов), поэтому макромолекулы секретируются тканями и органами активно

(экзоцитоз). Основным источником макромолекул являются печень, эндокрин­ные железы, частично слизистая кишечника и сами клетки крови. Остальные органы и ткани в физиологических условиях в незначительной степени участ­вуют в формировании белкового состава плазмы. Низкомолекулярные компо­ненты плазмы имеют более разнообразное происхождение и характеризуют различные стороны метаболизма тканей.

Биохимические и_; физиологические функции крови определяются совмест­ным участием клеток крови и химических компонентов плазмы.

2. Биохимические особенности клеток крови

Эритроциты

Эритроциты составляют основную часть клеток крови. Будучи безъядерными клетками, они не обладают способностью синтезировать новые белки и адапти­роваться к изменениям факторов среды. Эритроциты относятся к клеткам с анаэробном типощ энергии, которая вырабатывается в гликрлизе. Q них имеются отдельный дегйдрЪгейазы цикла Кребса и ферменты дыхательной цепи, которые свидетельствуют о том, что незрелые эритроциты содержали митохондрии. Глюкоз» потребляется эритроцитами из плазмы. За I ч все эритроциты крови используют около 0, 7 г глюкозы. Энергия гликолиза ис­пользуется главным образом.на поддержание трансмембранного градиента ионов Na⁺ и К⁺: внутри эритроцитов высокое содержание К⁺ и низкое Na⁺, а в плазме наоборот. Этот процесс" осуществляет Na⁺, К⁺-АТФаза, высоко­активная р мембранах эритроцитов Блокада гликолиза — рсточрика энергии для Na⁺, К⁺-АГФазы — выравнивает трансмембранный потенциал я приводит к гибели эритроцитов. В эритроцитах активен пентозофосфатный цикл. Произ­водство НАДФ • Н₂ этим циклом поддерживает целостность мембраны эрит­роцитов, облегчая инактивацию пероксидов липядов мембран.

Особенностью гликолиза в эритроцитах является наличие шунта, приво­дящего к образованию 2, 3-Дифосфоглицерата. Это вещество играет роль ре- гуляторного приспособления для работы гемоглобина, основного компонента эритроцитов, определяющего их специализированные функции. В одном эритроците около миллиона молекул гемоглобина. Содержание его в цельной крови составляет 140—160 г/л, или 750 г на всю массу крови. Функция гемо­глобина — связывать и переносить кислород от легких к тканям, а углекислый газ в обратном направлении. Для транспорта газов необходимо тесное взаи­модействие эритроцитов и плазмы. За время своего существования, состав­ляющее около 120 дней, эритроцит проделывает гигантскую работу, перенося от легких к тканям до миллиарда молекул кислорода.