И его фармакологическим эффектом

Градуальная и квантовая кривые зависимости «доза-эффект»

Как правило, по мере увеличения дозы (концентрации) лекарственного вещества его эффект возрастает. Вначале процесс прироста эффекта происходит пропорционально дозе лекарства, однако, процесс возрастания эффекта не носит бесконечного характера – обычно при достижении некоторого уровня прирост эффекта вначале уменьшается, а затем прекращается совсем и наступает фаза плато (т.е. дальнейшее увеличение дозы не приводит к возрастанию эффекта лекарства).

Если представить эту зависимость изменения эффекта лекарства от его дозы графически, то она будет иметь вид экспоненциальной кривой. Предел эффекта, к которому стремиться кривая при бесконечном увеличении дозы лекарства называют максимальным эффектом (E_max). Зная E_max можно рассчитать, при какой дозе (концентрации) лекарства возникает эффект, равный половине максимального (½ E_max или E₅₀). Величину дозы или концентрации, вызывающей полумаксимальный эффект обозначают ED₅₀ или ЕС₅₀ соответственно. Таким образом:

· Е_max – максимальный эффект лекарства, который удается воспроизвести при введении в организм бесконечно больших количеств лекарства.

· ED₅₀ или ЕС₅₀ – доза или концентрация лекарства, при которой развивается эффект, равный половине от максимального.

Однако, проводить анализ экспоненциальной кривой сложно, поэтому обычно прибегают к логарифмическому преобразованию координат. Если построить этот же график в полулогарифмических координатах, то он принимает вид S-образной кривой. Причем часть кривой на участке 20-80% эффекта имеет вид прямой линии и может быть легко преобразована в аналитическую форму (форму уравнения) для расчета E_max и ЕС₅₀.

Схема 3. Градуальные кривые зависимости «доза-эффект». А – зависимость изменения частоты сердечных сокращений от дозы лекарства в нормальных координатах, В – та же кривая в полулогарифмических координатах (одна из шкал переведена в форму десятичных логарифмов), С – кривая связывания того же вещества с рецепторами миокарда.

E_max – максимальный эффект, B_max – максимальное число связанных рецепторов, ЕС₅₀ – концентрация лекарства при которой возникает эффект равный половине максимального, K_d – константа диссоциации вещества от рецептора, при которой связано 50% рецепторов.

На основании построения таких кривых можно определить два важнейших показателя, характеризующих каждое лекарство: активность и эффективность.

· Активность (сила лекарства) – параметр, который показывает какая доза (концентрация) лекарства способна вызвать развитие стандартного эффекта, равного 50% от максимально возможного для этого лекарства. Т.е. активность лекарства численно характеризуется величиной ЕС₅₀ или ED₅₀. Чем выше активность лекарства, тем меньшая его доза требуется для воспроизведения терапевтического эффекта.

· Эффективность – это способность лекарства оказывать максимально возможное для него действие. Т.е. фактически это максимальная величина эффекта, которую можно достигнуть при введении данного лекарства. Эффективность численно характеризуется величиной Е_max. Чем выше Е_max, тем выше эффективность лекарства.

Схема 4. Сравнительная характеристика кардиотонических средств. Как следует из представленных графиков EC50, A< EC50, B< EC50, C – средство А самое сильное, но Emax, A< Emax, B=Emax, C – средства В и С самые эффективные.

На схеме 3С представлена кривая связывания лекарства с рецепторами, которую часто используют в молекулярной биологии. Как нетрудно заметить, эта кривая практически идентична зависимости «доза-эффект», при этом величина максимального связывания вещества с рецептором (В_max) выступает в роли аналога максимального эффекта, а показатель K_d (константа диссоциации) – как аналог ЕС₅₀.

Согласно теории A.J. Clark очевидно, что максимальный эффект лекарства должен возникать в тот момент, когда заняты все рецепторы, а 50% эффект – если занята их половина. Однако, имеются лекарства, которые могут вызвать максимальный эффект даже в том случае, если они оккупировали менее 100% рецепторов. Такая ситуация, когда часть рецепторов оказывается избыточной и не нужна для достижения максимального эффекта получила название «молчащих» рецепторов ткани. Очевидно, что и величина ЕС₅₀ у таких лекарств проявится при оккупации не 50%, а значительно меньшего числа рецепторов. Если изобразить кривые «доза-эффект» и «доза-оккупация рецепторов» в одних координатах, то величина ЕС₅₀ окажется меньше, чем показатель K_d для этого лекарства. Таким образом, о наличии молчащих рецепторов к лекарству говорят в том случае, если у него K_d> > EC₅₀ (см. схему5).

Схема 5. Обнаружение молчащих рецепторов в ткани. У данного лекарства полумаксимальный эффект возникает при концентрации 1, 0 ЕД, а половина рецепторов оккупируется лишь в дозе 10 ЕД.

Почему в ткани возникают молчащие рецепторы? Это можно объяснить двумя причинами:

· Эффект некоторых лекарств сохраняется значительно дольше, чем взаимодействие лекарства с самим рецептором. Такой механизм появления молчащих рецепторов получил название «time»-механизма. Он имеет место при действии сердечных гликозидов на фермент Na⁺/K⁺-АТФазу. В этом случае изменение Са²⁺ гомеостаза клетки сохраняется значительно дольше, чем взаимодействие самого гликозида с молекулой АТФазы.

· Наличие рецепторов, не связанных с эффекторными молекулами. Данная ситуация изображена на схеме 6В. Для развития полумаксимального фармакологического эффекта лекарству достаточно занять половину рецепторов связанных с эффекторами, но оккупация 50% рецепторов будет рассчитываться исходя из их общего числа.