Бронхолитики. Лекарства, которые повышают ОФВ1 или изменяют другие спирометрические показатели обычно за счет расслабления гладкой мускулатуры бронхов

Лекарства, которые повышают ОФВ1 или изменяют другие спирометрические показатели обычно за счет расслабления гладкой мускулатуры бронхов, обозначаются как бронхолитики, поскольку улучшение скорости воздушного потока на выдохе, скорее, связано с расширением дыхательных путей, нежели с изменениями эластической тяги легких. Эти лекарства улучшают выведение воздуха из легких, ведут к уменьшению динамической гиперинфляции в покое и во время физической нагрузки и улучшают переносимость физической нагрузки.

Бронхолитики играют центральную роль в симптоматическом лечении ХОБЛ (табл. 5-3-5). Они могут назначаться как по потребности для облегчения персистирующих или ухудшающихся симптомов, так и на регулярной основедля предупреждения или уменьшения симптомов болезни.

Если назначается лечение ингаляционными препаратами, необходимо уделять внимание эффективной доставке лекарства и обучению технике ингаляции. Для большинства лекарственных препаратов существует альтернатива в виде ингаляторов, активируемых вдохом, или спейсеров.

Зависимость доза–ответ при использовании ОФВ1 для оценки результата лечения имеет вид относительно пологой кривой для всех классов бронхолитиков. Токсичность также является дозозависимой.

Показано, что все категории бронхолитиков увеличивают физические возможности больных ХОБЛ, при этом могут не наблюдаться существенные изменения ОФВ1. Регулярное использование длительнодействующих β 2_агонистов либо короткодействующих или длительнодействующих антихолинергических препаратов улучшает состояние здоровья. Лечение длительнодействующими антихолинергическими препаратами снижает частоту обострений ХОБЛ и повышает эффективность легочной реабилитации. Теофиллин эффективен при ХОБЛ, однако вследствие его потенциальной токсичности преимущество отдается ингаляционным бронхолитикам, если они доступны. Во всех исследованиях, показывавших эффективность теофиллина при ХОБЛ, применялись препараты медленного высвобождения.

β 2_агонисты. Принципом действия β 2-агонистов является расслабление гладкой мускулатуры бронхов путем стимуляции β 2-адренергических рецепторов, которые повышают уровень ц_АМФ и вызывают функциональный антагонизм к бронхоконстрикции. При назначении таблетированных препаратов начало действия медленнее, а побочных действий больше по сравнению с ингаляционными формами.

Ингаляционные β 2-агонисты обладают относительно быстрым началом действия, хотя возможно, что при ХОБЛ это происходит медленнее, чем при БА. Бронхолитический эффект β 2-агонистов короткого действия обычно длится в течение 4–6 ч.

Длительнодействующие β 2-агонисты, такие как сальметерол и формотерол, действуют в течение 12 ч и более, не теряя эффективности в течение ночи или при регулярном применении у больных ХОБЛ.

Таблица 5-3-5. Применение бронхолитиков при стабильной ХОБЛ

• Бронхорасширяющие препараты – основные средства для лечения симптомов ХОБЛ

• Ингаляционная терапия является предпочтительной

• Выбор между β 2_агонистами, антихолинергическими препаратами, теофиллином или комбинированной терапией зависит от доступности препарата и индивидуального ответа на лечение с точки зрения ослабления симптомов и побочных действий

• Бронхолитики назначаются по потребности или в качестве регулярной терапии для предупреждения или уменьшения симптомов ХОБЛ

• Длительнодействующие ингаляционные бронхолитики более эффективны и удобны

• Комбинирование бронхолитиков может улучшить эффективность и уменьшить риск побочных действий в сравнении с увеличением дозы отдельного бронхолитика

Побочные действия. Стимуляция β 2-адренергических рецепторов может вызывать синусовую тахикардию в покое, а у особо чувствительных людей – нарушения сердечного ритма, хотя при ингаляционной форме препаратов такое осложнение появляется очень редко. Пожилых лиц, получающих высокие дозы β 2-агонистов, может беспокоить тремор при любом способе введения, и это ограничивает дозу, которую может переносить больной.

Несмотря на опасения, возникшие несколько лет назад, дальнейшие исследования не нашли связи между применением β 2-агонистов и ускоренной потерей легочной функции или увеличением смертности при ХОБЛ.

Антихолинергические препараты. Наиболее важным эффектом антихолинергических препаратов (таких как ипратропия бромид, окситропия бромид, тиотропия бромид) у больных ХОБЛ является блокада действия ацетилхолина на уровне М3-рецепторов. Длительнодействующий антихолинергический препарат тиотропий имеет фармакокинетическую селективность к М3- и М1-рецепторам. Бронхолитический эффект короткодействующих антихолинергических препаратов длится дольше, чем у короткодействующих β 2-агонистов, причем бронхолитический эффект после приема обычно продолжается до 8 ч. Тиотропий имеет продолжительность терапевтического эффекта более чем 24 ч

Побочные эффекты. Антихолинергические препараты, такие как ипратропий, окситропий и тиотропий, плохо всасываются, что ограничивает клинически значимые побочные эффекты, наблюдаемые при применении атропина. Показано, что экстенсивное применение этих средств в широком спектре дозировок и клинических ситуаций является весьма безопасным. Основным побочным эффектом является сухость во рту.

Применение растворов для небулайзерной терапии, как было выявлено, может вызывать острый приступ глаукомы, возможно из-за прямого действия на глаза. Мукоцилиарный клиренс не изменяется этими лекарствами, а частота случаев респираторной инфекции не возрастает.

Метилксантины. Сохраняются разногласия относительно точного действия дериватов ксантина. Они могут действовать как неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы, однако, как было описано, имеют ряд небронхолитических эффектов, значимость которых дискутируется. Данных о длительности действия при ХОБЛ как обычных препаратов, так и форм медленного высвобождения недостаточно.

Все исследования, показывавшие эффективность теофиллина при ХОБЛ, были проведены с препаратами медленного высвобождения. Теофиллин эффективен при ХОБЛ, однако в связи с его потенциальной токсичностью ингаляционные бронхолитики предпочтительны, если они есть в наличии.

Побочные эффекты. Токсичность зависит от дозы, что является особой проблемой для дериватов ксантина, так как их терапевтическое окно небольшое, и наибольший эффект достигается только тогда, когда даются дозы, близкие к токсичным. Метилксантины являются неспецифическими ингибиторами всех подтипов фермента фосфодиэстеразы, что объясняет широкий круг их токсических эффектов. Последние включают в себя предсердные и желудочковые аритмии (которые могут быть фатальными) и большие эпилептические припадки (которые могут возникать независимо от отсутствия таковых в анамнезе). Более частыми и менее драматичными побочными действиями являются головные боли, бессонница, тошнота, чувство жжения в сердце, причем эти проявления могут возникать при терапевтической концентрации теофиллина в сыворотке крови. В отличие от других классов бронхолитиков при использовании дериватов ксантина имеется риск передозировки (как намеренной, так и случайной).

Теофиллин – наиболее применяемый метилксантин – метаболизируется оксидазами, функционально соединенными с цитохромом Р450. Клиренс препарата уменьшается с возрастом. Многие другие физиологические обстоятельства, а также лекарства изменяют метаболизм теофиллина; некоторые из потенциально важных взаимодействий представлены в табл. 5-3-6.