Структура и функции иммунной системы.

Основная функция иммунной системы - контроль за качественным постоянством генетически продетерминированного клеточного и гуморального состава организма.

Иммунная система обеспечивает:

• защиту организма от внедрения чужеродных клеток и от возникших в организме модифицированных клеток (например, злокачественных);

• уничтожение старых, дефектных и поврежденных собственных клеток, а также клеточных элементов, не характерных для данной фазы развития организма;

• нейтрализацию с последующей элиминацией всех генетически чужеродных для данного организма высокомолекулярных веществ биологического происхождения (белков, полисахаридов, липополисахаридов и т.д.).

В иммунной системе выделяют центральные (тимус и костный мозг) и периферические (селезенка, лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани) органы, в которых осуществляется дифференцировка лимфоцитов в зрелые формы и происходит иммунный ответ.

Функционирующей основой иммунной системы является сложный комплекс иммунокомпетентных клеток (Т-, В-лимфоциты, макрофаги).

Т-лимфоциты происходят из полипотентных костномозговых клеток. Дифференциация стволовых клеток в Т-лимфоциты индуцируется в тимусе под влиянием тимозина, тимостимулина, тимопоэтинов и других гормонов, которые продуцируются звездчатыми эпителиальными клетками или тельцами Гассаля. По мере созревания у пре-Т-лимфоцитов (претимических лимфоцитов) происходит приобретение антигенных маркеров. Заканчивается дифференциация появлением у зрелых Т-лимфоцитов специфического рецепторного аппарата распознавания антигенов. Образовавшиеся Т-лимфоциты через лимфу и кровь колонизируют тимусзависимые паракортикальные зоны лимфатических узлов или соответствующие зоны лимфоидных фолликулов селезенки.

По функциональным свойствам популяция Т-лимфоцитов разнородна. В соответствии с международной классификацией основные антигенные маркеры лимфоцитов обозначены как кластеры дифференцировки или CD (от англ. cluster differentiation). Соответствующие наборы моноклональных антител позволяют выявлять лимфоциты, несущие конкретные антигены. Зрелые Т-лимфоциты обозначаются маркером CD3⁺, являющимся частью Т-клеточного рецепторного комплекса. По функциям среди Т-лимфоцитов различают супрессорные/цитотоксические клетки CD8⁺, Т-лимфоциты индукторы/хелперы CD4⁺, CD16⁺ - естественные киллеры.

Особенность Т-клеточного рецептора – способность распознавать чужеродный антиген только в комплексе с собственными клеточными антигенами на поверхности вспомогательных антиген-представляющих клеток (дендритных или макрофагов). В отличие от В-лимфоцитов, способных распознавать антигены в растворе и связывать белковые, полисахаридные и липопротеидные растворимые антигены, Т-лимфоциты способны распознать только короткие пептидные фрагменты белковых антигенов, представленные на мембране других клеток в комплексе с собственными антигенами главного комплекса гистосовместимости MHC (от английского Major Histocompatibility Complex).

CD4⁺ Т-лимфоциты способны распознавать антигенные детерминанты в комплексе с MHC молекулами II класса. Они выполняют посредническую сигнальную функцию, передавая информацию об антигенах иммунокомпетентным клеткам. В гуморальном иммунном ответе Т-хелперы реагируют с несущей частью тимусзависимого антигена, индуцируя превращение В-лимфоцитов в плазмоциты. В присутствии Т-хелперов синтез антител усиливается на один-два порядка. Т-хелперы индуцируют образование цитотоксических/супрессорных Т-лимфоцитов. Т-хелперы - долгоживущие лимфоциты, чувствительны к циклофосфамиду, содержат рецепторы к митогенам. После распознавания антигена CD4⁺ лимфоциты могут дифференцироваться в различных направлениях с формированием Т-хелперов 1-го, 2-го и 3-го типов.

CD8⁺ Т-лимфоциты являются регуляторами антителообразования и других иммунных процессов, участвуют в формировании иммунологической толерантности; их цитотоксическая функция состоит в способности разрушать инфицированные и злокачественно перерожденные клетки. Эти клетки способны распознавать широкий спектр антигенных детерминант, что можно объяснить низким порогом активации их рецепторного аппарата или наличием нескольких специфических рецепторов. Как и все другие субпопуляции тимоцитов, CD8⁺ содержат рецепторы к митогенам. Очень чувствительны к ионизирующей радиации и имеют короткий период жизни.

Естественные киллеры распознают антигенные детерминанты в комплексе с МНС молекулами II класса, являются долгоживущими клетками, устойчивы к циклофосфамиду, очень чувствительны к радиации, имеют рецепторы к Fc-фрагменту антител.

Клеточная стенка В-лимфоцитов в своем составе имеет рецепторы CD19, 20, 21, 22. В-клетки происходят от стволовых клеток. Созревают они поэтапно - первоначально в костном мозге, затем в селезенке. На самой ранней стадии созревания на цитоплазматической мембране В-клеток экспрессируются иммуноглобулины класса М, несколько позже - в комплексе с ними появляются иммуноглобулины G или А, а к моменту рождения, когда происходит полное созревание В-лимфоцитов - иммуноглобулины D. Возможно, у зрелых В-лимфоцитов на цитоплазматической мембране присутствуют сразу три иммуноглобулина - М, G, D или М, А, D. Эти рецепторные иммуноглобулины не секретируются, но могут слущиваться с мембраны.

Так как большинство антигенов тимусзависимые, то для трансформации незрелых В-лимфоцитов в антителопродуцирующие обычно недостаточно одного антигенного стимула. При попадании таких антигенов в организм В-лимфоциты дифференцируются в плазмоциты с помощью Т-хелперов при участии макрофагов и стромальных ретикулярных отростчатых клеток. При этом хелперы выделяют цитокины (ИЛ-2) - гуморальные эффекторы, которые и активируют пролиферацию В-лимфоцитов. Независимо от природы и силы антигена, который вызвал трансформацию В-лимфоцитов, образующиеся плазмоциты продуцируют антитела, специфичность которых аналогична рецепторным иммуноглобулинам. Таким образом, антигенный стимул надо рассматривать как пусковой сигнал для выработки генетически запрограммированного синтеза антител.

Макрофаги - основной тип клеток моноцитарной системы лимфоцитов. Они представляют собой гетерогенные по функциональной активности долгоживущие клетки с хорошо развитой цитоплазмой и лизосомальным аппаратом. На их поверхности имеются специфические рецепторы к В- и Т-лимфоцитам, Fc-фрагменту иммуноглобулина G, С3b-компоненту комплемента, цитокинам, гистамину. Различают подвижные и фиксированные макрофаги. Те и другие дифференцируются из стволовой кроветворной клетки через стадии монобласта, промоноцита, превращаясь в подвижные моноциты крови и фиксированные (альвеолярные макрофаги дыхательных путей, купферовские клетки печени, париетальные макрофаги брюшины, макрофаги селезенки, лимфатических узлов).

Значение макрофагов как антигенпрезентирующих клеток состоит в том, что они накапливают и подвергают переработке проникающие в организм тимусзависимые антигены и презентируют (представляют) их в трансформированном виде для распознавания тимоцитами, вслед за чем стимулируется пролиферация и дифференциация В-лимфоцитов в антителопродуцирующие плазмоциты. При определенных условиях макрофаги проявляют цитотоксическое действие на опухолевые клетки. Они также секретируют интерферон, ИЛ-1, ФНО-альфа, лизоцим, различные компоненты комплемента, факторы, дифференцирующие стволовые клетки в гранулоциты, стимулирующие размножение и созревание Т-лимфоцитов.

Антитела - это особый вид белков, называемых иммуноглобулинами (Ig), которые вырабатываются под влиянием антигенов и обладают способностью специфически связываться с ними. При этом антитела могут нейтрализовать токсины бактерий и вирусы (антитоксины и вируснейтрализующие антитела), осаждать растворимые антигены (преципитины), склеивать корпускулярные антигены (агглютинины), повышать фагоцитарную активность лейкоцитов (опсонины), связывать антигены, не вызывая каких-либо видимых реакций (блокирующие антитела), совместно с комплементом лизировать бактерии и другие клетки, например, эритроциты (лизины).

На основании различий в молекулярной массе, химических свойствах и биологической функции выделяют пять основных классов иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA, IgE и IgD.

Цельная молекула иммуноглобулина (или его мономера у IgA и IgM) состоит из трех фрагментов: двух Fab-фрагментов, каждый из которых включает вариабельный участок тяжелой цепи и связанную с ним легкую цепь (на концах Fab-фрагментов находятся гипервариабельные участки, формирующие активные центры связывания антигенов), и одного Fc-фрагмента, состоящего из двух константных участков тяжелых цепей.

Иммуноглобулины класса G составляют около 75% всех иммуноглобулинов сыворотки крови человека. Молекулярная масса IgG минимальна - 150 000 Да, что обеспечивает ему возможность проникновения через плаценту от матери к плоду, с чем и связано развитие трансплацентарного иммунитета, защищающего организм ребенка от многих инфекций в первые 6 месяцев жизни. Молекулы IgG - наиболее долгоживущие из всех (период полураспада в организме составляет 23 дня). Антитела этого класса особенно активны против грамотрицательных бактерий, токсинов и вирусов.

IgM - эволюционно самый старый класс иммуноглобулинов. Содержание его в сыворотке крови составляет 5-10% от общего количества иммуноглобулинов. IgM синтезируется при первичном иммунном ответе: в начале ответа появляются антитела класса М, и лишь через 5 сут начинается синтез антител класса IgG. Молекулярная масса сывороточного IgM 900 000 Да.

IgA, составляющий 10-15% от всех иммуноглобулинов сыворотки крови, является обычно преобладающим иммуноглобулином секретов (слизистых выделений дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, слюны, слез, молозива и молока). Секреторный компонент IgA образуется в эпителиальных клетках и выходит на их поверхность, где присутствует в качестве рецептора. IgA, выходя из кровотока через капиллярные петли и проникая через эпителиальный слой, соединяется с секреторным компонентом. Образовавшийся секреторный IgA остается на поверхности эпителиальной клетки или сползает в слой слизи над эпителием. Здесь он осуществляет свою основную эффекторную функцию, состоящую в агрегации микробов и сорбции этих агрегатов на поверхности эпителиальных клеток с одновременным угнетением размножения микробов, чему способствует лизоцим и, в меньшей степени, комплемент. Молекулярная масса IgA около 400 000 Да.

IgE является минорным классом иммуноглобулинов: его содержание составляет всего около 0, 2% от всех сывороточных иммуноглобулинов. Молекулярная масса IgE около 200 000 Да. IgE накапливается преимущественно в тканях слизистых и кожных оболочек, где сорбируется за счет Fc-рецепторов на поверхности тучных клеток, базофилов и эозинофилов. В результате присоединения специфического антигена происходит дегрануляция этих клеток и выброс биологически активных веществ.

IgD также представляет минорный класс иммуноглобулинов. Его молекулярная масса 180 000 Да. Отличается он от IgG только в тонких деталях структуры молекулы.

Ведущую роль в регуляции антигенпредставления, активности иммуноцитов и воспаления играют цитокины – универсальные медиаторы межклеточного взаимодействия. Они могут непосредственно вырабатываться в ЦНС и имеют рецепторы на клетках нервной системы.

Цитокины делятся на две большие группы – провоспалительные и противовоспалительные. К провоспалительным относятся ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-альфа, к противовоспалительным – ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и ТРФ-бета.