Интерферон-бета-1в (бетаферон, бетасерон).

Первым препаратом с доказанной эффективностью при РС, разрешенным к применению Комиссией по Медицинским и Пищевым Продуктам (FDA) в Соединенных Штатах в 1993 году, был интерферон-бета-1b. В России этот препарат (коммерческое название - бетаферон), производимый фирмой “Шеринг-АГ” (Германия) зарегистрирован в 1996 году. В настоящее время бетаферон зарегистрирован и разрешен к применению более чем в 50 странах мира, является наиболее изученным и широко применяемым препаратом для лечения больных, страдающих и ремиттирующей и вторично-прогрессирующей формой РС. На сегодняшний день бетаферон является единственным препаратом, эффективность которого доказана при этих двух формах РС. Высокая эффективность препарата продемонстрирована на тысячах пациентов.

Интерферон-бета-1b продуцируется штаммом E.coli, в геном которых генноинженерным путем пересажен человеческий ген, ответственный за продукцию интерферона-бета. По химическому строению этот белок несколько отличается от натурального интерферона-бета (является негликозилированным, отсутствует метионин в позиции 1 на N-концевом участке, в позиции 17 серин вместо цистеина).

Многолетние мультицентровые исследования у больных с ремиттирующей формой РС (375 больных) продемонстрировали статистически достоверное снижение частоты обострений на 31% у больных, получавших бетаферон подкожно через день в дозе 8 млн ММЕ по сравнению с контрольной группой больных, получавших плацебо или бетаферон по 1, 6 млн ММЕ. Наблюдалось достоверное уменьшение количества больных с тяжелыми обострениями, требующими назначения кортикостероидов и времени стационарного лечения. Кроме того, наблюдалось достоверное уменьшение количества и объема очагов, резкое снижение активности процесса на повторных МРТ. (IFNB Multiple Sclerosis Study Group, 1993; IFNB Multiple Sclerosis Study Group, University of British Columbia MS/MRI Analysis Group, 1995; Oentrich W, Dose T et al., 2001)

Результаты клинического испытания бетаферона у больных с вторично-прогрессирующим типом течения РС (718 больных), продемонстрировали несомненную эффективность препарата также и у данной группы больных. (European Study Group on Interferon-beta 1b in Secondary Progressive MS. 1998; Zimmermann C, Walther EU et al, 1999).Было показано замедление развития инвалидизации (доля пациентов с симптомами ухудшения сократилась более чем на 20% за период 9-12 месяцев). Существенно увеличился период времени до наступления стадии болезни, когда больной вынужден пользоваться инвалидным креслом, частота обострений уменьшилась более чем на 30% по сравнению с исходными данными на момент начала исследования. Также наблюдалось снижение степени тяжести обострений, уменьшалось количество госпитализаций больных вследствие ухудшения течения РС. Повторные МРТ исследования продемонстрировали уменьшение количества и объема очагов поражения на 12, 5%. (Miller DH, Molyneux PD et al., 1999).

В России наибольший опыт применения бетаферона накоплен в Московском Центре РС (руководитель – проф. Демина Т.Л., 2000), на кафедре неврологии Российского Государственного медицинского университета (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2000) и в отделении нейроинфекций НИИ неврологии РАМН (Завалишин И.А, Яхно Н.Н., Жученко Т.Д., Ниязбекова А.С., 1997).

В 1997 – 2000 гг. с целью сопоставления собственных результатов с данными, полученными в течение последних лет за рубежом, нами проводился анализ терапии бетафероном больных РС. Оценка клинических данных больных РС с ремиттирующим (1 группа) и вторично-прогрессирующим (2 группа) течением, получавших бетаферон в течение 2 лет в клинике СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, показала следующее. В начале курса лечения EDSS составляла в среднем 3, 0 балла в 1 группе пациентов и в среднем 6, 0 баллов во 2 группе. По окончании курса лечения степень инвалидизации в первой группе не изменилась и составляла 3, 0 балла. При анализе индивидуальных значений у 44% пациентов с ремиттирующим РС отмечено улучшение по шкале EDSS от 0, 5 до 1, 5 баллов. Снижение частоты обострений было существенным (с 1, 75 до 1 в год). У пациентов 2 группы к моменту окончания лечения средние значения EDSS ухудшились с 6, 0 до 6, 75 баллов. Но и в этой группе, несмотря на нарастание средних значений инвалидизации, при анализе индивидуальной эффективности стабилизация или улучшение по шкале EDSS отмечены у 3 из 7 больных. Следует отметить наличие субъективного улучшения у многих больных обеих групп, у которых не было зарегистрировано улучшения по шкале EDSS. Побочные эффекты в виде температурной реакции и гриппоподобного состояния в начальный период лечения наблюдались у всех больных, однако, были умеренными и преходящими.

Более детальное изучение изменений параметров МРТ при лечении больных РС бетафероном показало значительное снижение активности патологического процеса у пациентов, получающих и высокие (8 ММЕ) и ниизкие (1, 6 ММЕ) дозы препарата по сравнению с группой плацебо (Zhao GJ, Koopmans RA et al, 2000). Кроме того, показано отсутствие нарастания МРТ активности в течение 6-10 месяцев после окончания курса лечения бетафероном (Richert ND, Zierak MC et al, 2000).У пациентов с вторично-прогрессирующим типом течения РС на фоне лечения бетафероном продемонстрировано значительное замедление атрофии мозга (Molyneux PD, Kappos L et al, 2000) и замедление развития гипоинтенсивных очагов на Т1 взвешенных изображениях (Barkhof F, van Waesberghe JH et al, 2001), что является показателем замедления аксональной гибели и может частично объяснять положительный клинический эффект применения бетаферона у данной группы больных.

По современным представлениям механизмы действия бетаферона изучены недостаточно (Hohlfeld R., 2000). В настоящее время ведутся активные работы, направленные на изучение тонких механизмов реализации клинического эффекта бетаферона и выявление возможных предикторов его эффективности у больных РС.

На экспериментальных моделях показано, что бетаферон индуцирует продукцию ИЛ-10 в культуре ОБМ-специфических CD4+ T-клеток (Weber F. et al., 1999) и в модели межклеточного взаимодействия Т-клетки – микроглия (Chabot S, Yong VW, 2000).Параллельно снижается продукция ииммунокомпетентными клетками про-воспалительных цитокинов: ИЛ-1 бета, ИЛ-4, ИЛ-12, ИЛ-13, ФНО-альфа. Сходный эффект на соотношение ИЛ-10/ИЛ-12 назначение бетаферона оказывает и при проведении курса лечения пациентам с РС (Wang X, Chen M et al, 2000). Результаты исследования потенциальных мишеней действия бетаферона (ИЛ-10, ИЛ-12) были доложены на семинаре исследователей РС в Noordwijkerhout (Нидерланды) и в ИМЧ РАН (Санкт-Петербург) (Nagelkerken L. et al., 2000). Изучение возможных иммунологических маркеров клинической эффективности бетаферона (уровень матриксной металлопротеиназы, уровень экспрессии мРНК, кодирующей субъединицу ИЛ-12р35) (Kracke A, von Wussow P et al., 2000; van Boxel-Dezaire AH, van Trigt-Hoff SC et al, 2000)является приоритетным и перспективным направлением ряда иссследовательских групп в мире, однако, о включении данных методик в широкую клиническую практику говорить преждевременно.

Немногочисленные сравнительные исследования эффективности бетаферона и других препаратов, разрешенных к применению при РС (авонекс, копаксон), продемонстрировали существенно большую эффективность бетаферона на снижение частоты обострений у больных с ремиттирующей формой РС и замедление нарастания изменений на повторных МРТ (Khan OA, Tselis AC, Kamholz JA, Garbern JY, Lewis RA, Lisak RP., 2001).Результаты единственного на сегодняшний день контролируемого сравнительного исследования эффективности применения бетаферона (8 ММЕ подкожно через день) и авонекса (6 ММЕ внутримышечно один раз в неделю) были доложены учеными Независимой Группы по Сравнительному Исследованию Интерферонов (INCOMIN) на 53 съезде Американской Академии Неврологии (5-11 мая 2001 года, Париж) (Durelli L., Ferrero B., Oggero A. et al and the INCOMIN Trial Study Group. 2001). В группе больных, получавших бетаферон по сравнению с группой авонекса, отмечено достоверное снижение частоты обострений заболевания, также как снижение активности и количества очагов при повторных МРТ исследованиях. Авторы высказывают предположение о возможной связи полученных результатов с более высокими применяемыми дозами бетаферона по сравнению с авонексом: 875 мкг и 30 мкг в неделю соответственно.

Косвенным подтверждением большей клинической эффективности бетаферона по сравнению с другими препаратами для лечения РС может служить и “деловая игра”, проведенная для оценки предпочтений американских и европейских неврологов среди участников ECTRIMS и ACTRIMS в Базеле (1999), когда в “стандартном” случае начала РС более 90% из 600 участников конференции предпочли проведение терапии бетафероном, который, таким образом, остается не только первым, но и одним из наиболее эффективных средств патогенетической терапии РС.

Наиболее частыми побочными эффектами введения бетаферона являются местные воспалительные реакции и гриппоподобное состояние (озноб, лихорадка, мышечные и суставные боли), которые однако хорошо купируются приемом ацетаминофена, нестероидных противовоспалительных средств (например, парацетамола - 500-1000 мг в день) (Munschauer FE 3rd, Kinkel RP, William C., 1997) или пентоксифиллина, который к тому же усиливает действие бетаферона, повышая экспрессию ИЛ-10 мРНК и сывороточный уровень ИЛ-10 (Weber F, Polak T, Gunther A, Kubuschok B, Janovskaja J, Bitsch A, Poser S, Rieckmann P., 1998).