Неселективные иммуносупрессоры.

Препараты, обладающие цитостатическим и антипролиферативным эффектом, а так же общее облучение лимфоцитов, применяют, как правило, при злокачественном, неуклонно прогрессирующем РС у пациентов с непереносимостью кортикостероидов. Это связано с наличием серьезных побочных эффектов данной группы препаратов.

Наибольшее количество (более 20, 7 из них – контролируемые) исследований эффективности цитостатиков для лечения РС проводилось с использованием азатиоприна (Goodkin DE, Bailly RC et al., 1991). Анализ контролируемых исследований показал незначительное, но статистически достоверное снижение частоты обострений после 2 –3 лет терапии, а так же некоторое замедление инвалидизации больных по сравнению с контрольной плацебо-группой (около 0.2 баллов по шкале EDSS за 2 года). Данных изучения изменений на повторных МРТ опубликовано не было.

Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому иммуносупрессивное действие азатиоприна связано с периферическим подавлением пролиферации незрелых клеток иммунной системы (в основном Т-клеток). Наиболее частыми и тяжелыми побочными эффектами являются: нарушение функции желудочно-кишечного тракта и печени, анемия и лейкопения вследствие угнетения костного мозга (10-12% больных). Повышение риска развития злокачественных заболеваний теоретически возможно, но ни в одном исследовании не наблюдалось.

Рекомендуемая доза 2.5 мг на кг веса больного. Оптимальная длительность курсов неизвестна, но может составлять от нескольких месяцев до пяти лет и дольше.

Метотрексат – противовоспалительный, иммуномодулирующий препарат, используемый в основном при лечении больных ревматоидным артритом. Подавляя синтез ДНК и РНК, метотрексат оказывает выраженное иммуносупрессивное действие на В и Т-клеточные системы иммунитета. Опубликованы результаты второй фазы двойного-слепого плацебо-контролируемого исследования метотрексата, в котором 60 пациентов с хронически прогрессирующим типом течения РС (18 – первично прогрессирующий и 42 – вторично прогрессирующий) получали низкие дозы препарата (7.5 мг в неделю перорально) в течение двух лет (Goodkin DE, Rudick RA et al, 1996; Goodkin DE, Rudick RA et al, 1995). Курс лечения достоверно замедлял прогрессирование заболевания, однако, для рекомендации метотрексата в качестве препарата для лечения прогрессирующего РС необходимы дальнейшие, более широкие исследования.

По своим побочным эффектам препарат близок к азатиоприну. Кроме того, возможно развитие фиброза и даже цирроза печени, и реже – асептической пневмонии. Одновременное назначение фолиевой кислоты может уменьшать выраженность побочных эффектов, не снижая при этом иммуносупрессивное действие препарата.

Циклофосфамид – препарат, обладающий мощным цитостатическим и иммуносупрессивным действием, способный проникать через гематоэнцефалический барьер. Активный метаболит, образующийся в цитохромной системе р450 печени, связывает ДНК и убивает в основном быстро делящиеся клетки организма, в том числе лимфоциты. Результаты клинических испытаний препарата при РС весьма разноречивы. Наилучшие результаты были получены при комбинации циклофосфамида с АКТГ (препараты вводились короткими курсами 2 раза в год на протяжении двух лет). Отмечалось замедление прогрессирования заболевания по сравнению с контрольной группой. Положительный эффект был наиболее выражен в группе больных до 40 лет с вторично-прогрессирующим типом течения РС (Weiner HL, Mackin GA et al., 1993).

Серьезные побочные эффекты значительно ограничивают возможность применения препарата. К ним относятся: анемия, лейкопения, алопеция, аменорея, олигоспермия, геморрагические циститы, желудочно-кишечные нарушения, повышение риска развития рака мочевого пузыря, грибковые заболевания. С целью улучшения переносимости циклофосфамида предложена следующая схема применения: 8 мг на кг массы тела, внутривенно каждые 4 дня до снижения количества лимфоцитов на 50% от исходного.

Митоксантрон – цитостатик, наиболее часто используемый для лечения гормон-резистентного рака предстательной железы. Иммуносупрессивное действие препарата проявляется в его способности подавлять пролиферацию В-клеток (непосредственно и опосредованно через действие на макрофаги), а так же CD4+ Т-лимфоцитов. Недавно опубликованы предварительные результаты III фазы клинического испытания митоксантрона у больных с РС. 194 пациента с прогрессирующей формой заболевания получали препарат внутривенно один раз в три месяца в дозе 5 или 12 мг на м² на протяжении двух лет. Выявлено существенное снижение частоты обострений и замедление прогрессирования заболевания в обеих группах больных, получавших митоксантрон по сравнению с группой плацебо. Кроме того в первых двух группах не было прироста объема и количества очагов поражения на МРТ в динамике (Hartung HR, Gonsette RE, 1998).В связи с этим, некоторые авторы считают митоксантрон вторым (после бетаферона) препаратом с доказанной эффективностью при вторично-прогрессирующем РС (Jain KK, 2000).

Побочные эффекты препарата сходны с другими цитостатиками, кроме того при длительном лечении возможно проявление кардиотоксичности.

Кладрибин – синтетический нуклеозид, обладающий относительно специфичным антилимфоцитарным и антимоноцитарным действием применяется для лечения волосатоклеточного и других лейкозов. Механизм действия препарата заключается в стимуляции апоптоза лимфоцитов. Кладрибин действует как на незрелые делящиеся, так и на зрелые клетки и приводит к развитию стойкой лимфопении. К серьезным побочным эффектам применения препарата относятся: подавление костного мозга (частое развитие выраженной тромбоцитопении) и оппортунистические инфекции, активизирующиеся на фоне вторичного иммунодефицита. В контролируемом исследовании кладрибина у 51 больного с прогрессирующим РС показано статистически достоверное замедление роста инвалидизации (шкала EDSS). Одновременное изучение МРТ в динамике продемонстрировало уменьшение количества очагов поражения белого вещества головного мозга у пациентов, получавших кладрибин, в то время как у больных плацебо-группы количество очагов на серийных МРТ увеличивалось (Sipe JC, Romine JS et al., 1994).Проведенное в Северной Америке мультицентровое контролируемое исследование эффективности подкожного введения кладрибина продемонстрировало замедление развития заболевания (Romine J, Sipe J et al. 1999).

Тотальное облучение лимфоцитов(ТОЛ) – метод, широко используемый для лечения лимфогрануломатоза. В контролируемом исследовании на 40 больных с прогрессирующим РС показана возможность данного метода замедлять прогрессирование заболевания с одновременным замедлением прироста количества и объема очагов поражения на серийных МРТ (Cook SD, Devereux C et al., 1995). Продемонстрировано так же, что положительный клинический эффект ТОЛ наблюдается только у пациентов, снижение количества лимфоцитов в крови которых достигает 900 клеток в мм³ и меньше. Иммуносупрессивный эффект обусловлен преимущественной гибелью CD4+ клеток и снижением иммунорегуляторного индекса. Побочные эффекты (чаще незначительно выраженные и быстро преходящие): тошнота, диарея, алопеция, тромбоцитопения, лейкопения и аменорея. Теоретически повышается риск заболевания раком кожи. В настоящее время проводится длительное мультицентровое исследование эффективности комбинированного лечения больных прогессирующим РС ТОЛ и низкими дозами кортикостероидов, однако результаты его пока не опубликованы.