Г. Нитрозомочевины и триазены

К производным нитрозомочевины, обладающим про­тивоопухолевой активностью, относится ряд синтетичес­ких соединений (нитрозометилмочевина, ломустин, кар-

мустин и др.), а также антибиотик стрептозоцин¹. Все они являются алкилирующими веществами, но различаются по особенностям действия и показаниям к применению.

1. НИТРОЗОМЕТИЛМОЧЕВИНА (Nitrosomethyl urea).

N - Н итрозо-N -метил мочевина:

/^снз

H₂N—С—N

N=0

Кремовато-белого цвета кристаллический порошок (или пористая масса, легко распадающаяся в порошок). Умеренно растворима в воде. Гигроскопична. Водные ра­створы нестойки: сохраняются без разложения в тече­ние 20—30 мин.

Является цитостатическим алкилирующим веществом, обладает противоопухолевой активностью в отношении ряда злокачественных опухолей. Как и другие алкилиру-ющие вещества, может вызывать в дозах, близких к те­рапевтическим, обратимое угнетение кроветворения — лейкопению и тромбоцитопению.

Применяют при лимфогранулематозе, раке легкого

(главным образом мелкоклеточном), меланоме, злокаче­ственных лимфомах.

Непосредственно перед введением содержимое фла­кона (0, 1 г препарата) растворяют в 5—10 мл стерильной воды для инъекций. Вводят внутривенно по 6—10 мг/кг (0, 3—0, 6 г) 1 раз в 3 дня. Длительность курса около 1 мес (8—10 инъекций). Повторные курсы с интервалами 3— 4 нед.

При комбинированной химиотерапии нитрозометил-мочевину вводят в тех же дозах с интервалами, опреде­ляемыми схемой лечения. Курс лечения нитрозометил-мочевиной в комбинации с другими препаратами состав­ляет 2—3 нед, перерыв между курсами — 2—3 нед. Ре­комендуется проводить не менее 2 курсов.

При лимфогранулематозе применяют вместе с вин-кристином (розевином) или винбластином, прокарба-зином, преднизолоном и другими препаратами, при раке легкого — в сочетании с циклофосфаном, при мелано­ме — в сочетании с дактиномицином и винкристином или с проспидином и винкристином. Возможны другие схемы.

Препарат применяют при раке поджелудочной железы (500 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней).

Нитрозомочевины и триазепы

Непосредственные токсические реакции на введение нитрозометилмочевины у большинства больных: тошно­та, рвота, изредка диарея — возникают через 20—40 мин после инъекции. Тошнота и рвота иногда могут продол­жаться несколько часов, слабее выражены при предва­рительном введении нейролептических и противорвотных средств. К концу лечения может усилиться анорексия.

Лечение проводится под регулярным контролем по­казателей крови, так как могут возникнуть лейкопения и тромбоцитопения. Угнетение гемопоэза обычно наблю­дается к концу курса лечения при суммарных дозах препарата более 2 г. При угнетении кроветворения (чис­ло лейкоцитов менее 3, 5 • 10⁹/л, тромбоцитов — менее 120 • 10⁹/л) лечение необходимо прервать.

При многократном введении препарата в одну и ту же

вену возможно уплотнение ее стенок, могут развиться фле­бит, пигментация кожи по ходу вен и их облитерация.

Нитрозометилмочевину следует вводить строго внут­ривенно: при попадании препарата под кожу возможен некроз. Следует остерегаться попадания раствора на кожу, так как может возникнуть преходящая пигментация кожи.

Препарат противопоказан при выраженной лейкопе­нии (число лейкоцитов менее 3, 5 • 10⁹/л), тромбоцито-пении (менее 120 • 10⁹/л), при нарушениях функции пе­чени и почек, при выраженной кахексии и в терминаль­ных стадиях заболевания.

ФОРМА ВЫПУСКА: лиофилизированный порошок во флаконах по 0, 1 г.

ХРАНЕНИЕ: список А. В защищенном от света месте при температуре не выше +5 °С.

2. ЛОМУСТИН (Lomustin)*.

1 -(2 -Хлорэтил) -3-циклогексил -1 -нитрозомочевина:

СНз СН2 CI

N=0

Содержит в молекуле, наряду с фрагментом нитро­зомочевины, хлорэтильный радикал (см. Эмбихин).

Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта; максимальная концентрация в плазме крови наблю­дается через 1—4 ч после приема. Отличается способностью легко проникать через гематоэнцефалический барьер.

Применяют при опухолях мозга, легких, желудка, тол­стой кишки, лимфогранулематозе, злокачественной лим-фоме, миеломе.

Назначают внутрь в дозе 100—130 мг на 1 м² поверх­ности тела по 1 разу в 6 нед или по 75 мг/м² каждые 3 нед. При комбинировании с другими цитостатическими пре­паратами назначают по 70—100 мг/м² каждые 6 нед.

Могут наблюдаться лейкопения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, анорексия, стоматит, алопеция, нару­шения функции печени, нарушения менструального цикла.

Противопоказания: нарушения кроветворения (мие-лосупрессия), беременность, лактация.

ФОРМЫ ВЫПУСКА: таблетки по 0, 04 г (40 мг) в упаков­ке по 50 штук и капсулы по 0, 01; 0, 04 и 0, 1 г в упаковке по 20 штук.

3. КАРМУСТИН (Carmustine)*.

1, 3-Бис-(2-хлорметил)-1-нитрозомочевина:

СИНОНИМЫ: БиКНУ, BiCNU.

Подобно ломустину и нимустину содержит в молеку­ле хлорэтильный радикал.

Препарат и его метаболиты быстро проникают через

гематоэнцефалический барьер. В высоких концентраци­ях обнаруживается в спинномозговой жидкости.

Применяют при опухолях мозга, множественной ми­еломе, лимфогранулематозе, злокачественной меланоме.

Вводят внутривенно по 150—200 мг на 1 м² поверхно­сти тела в виде инфузии (в течение 1—2 ч) 1 раз в нед.

При сочетании с другими противоопухолевыми пре­паратами дозу снижают на 25—50 %.

Возможные побочные явления и противопоказания такие же, как при применении других цитостатических — алкилирующих препаратов.

ФОРМА ВЫПУСКА: лиофилизированный порошок во флаконах по 0, 1 г с приложением растворителя (3 мл), затем разводят дополнительно в 27 мл стерильной воды для инъекций.

4. НИМУСТИН (Nimustine)*.

3-[(4-Амино-2-метил-5-пиримидинил)-2-метил]-1 (2-хлорэтил)-1 -нитрозомочевина:

N Н

СИНОНИМЫ: Нидран, Nidran.

По химической структуре и цитсстатическому дей­ствию близок к ломустину и кармустину.

Применяют при злокачественных опухолях головно­го мозга, легких, желудочно-кишечного тракта, при зло­качественной лимфоме, хроническом лейкозе.

Вводят внутривенно или внутриартериально из рас­чета 2—3 мг/кг однократно или по 2 мг/кг 1 раз в неде­лю в течение 2—3 нед. При необходимости повторяют введение через 4—6 нед по одной из указанных схем.