Фибринолитики

Фибринолитики (активаторы плазминогена) переводят содержащийся в крови неактивный белок плазминоген в активный фермент плазмин, вызывающий лизис фибрина и разрушение недавно образовавшегося тромба (тромболизис) (таблица 6).

Таблица 6

Препараты этой группы не предупреждают дальнейшего тромбообразования, могут способствовать увеличению образования тромбина и усилению агрегации тромбоцитов [4].
Стрептокиназа - непрямой активатор плазминогена, получаемый из культуры β -гемолитического стрептококка. Первоначально молекула стрептокиназы образует соединение с молекулой плазминогена, которая приобретает способность активировать другие молекулы плазминогена, как связанные с тромбом, так и циркулирующие в крови. В результате в плазме крови снижаются уровни фибриногена, плазминогена, ФСК V, VIII и возникает гипокоагуляция, сохраняющаяся некоторое время после прекращения введения препарата. Через несколько суток после однократного введения стрептокиназы в крови могут появиться антитела, способные сохраняться много лет.
Тканевой активатор плазминогена - сериновая протеаза, идентичная человеческому активатору плазминогена, синтезируемому эндотелием сосудов.

В настоящее время используется преимущественно одноцепочечная рекомбинантная молекула тканевого активатора плазминогена (алтеплаза). Алтеплаза обладает повышенным сродством к фибрину. Системное влияние этого фибринолитика намного менее выражено. Кроме того, по сравнению со стрептокиназой алтеплаза способна разрушать фибрин с более выраженными перекрестными связями, входящий в состав дольше существующих тромбов. Действию алтеплазы препятствуют ингибиторы активатора плазминогена. В отличие от стрептокиназы препарат не иммуногенен.
Тенектеплаза - производное алтеплазы, созданное с помощью генной инженерии за счет замены аминокислотных остатков в трех участках исходной молекулы. Это привело к увеличению фибринспецифичности и появлению устойчивости к влиянию ингибитора активатора плазминогена 1 типа [4].

Проурокиназа рекомбинантная - созданная с помощью генной инженерии модифицированная молекула нативной проурокиназы человека. Специфически взаимодействует со связанным с фибрином плазминогеном. В области тромба не угнетается ингибиторами, циркулирующими в плазме крови. Под воздействием плазмина одноцепочечная молекула проурокиназы превращается в более активную двухцепочечную молекулу урокиназы [4].

1.4. Сравнительные исследования эффективности антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов (Эптифибатид, Монафрам) и прямого ингибитора тромбина - Бивалирудина:

Эффективность антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов при профилактике осложнений, ассоциирующихся с чрескожными вмешательствами, была документально подтверждена в многочисленных исследованиях, во многих из которых участвовали исключительно или в
значительной степени пациенты с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда [9].

Осуществлены 7 рандомизированных исследований, в которых блокаторы рецепторов гликопротеина IIb/IIIa систематически применяли в дополнение к ацетилсалициловой кислоте и «стандартному» нефракционированному гепарину у пациентов с острым коронарным синдромом (EPIC (Evaluation of 7E3 for the Prevention of Ischemic Complications), CAPTURE (Chimeric C7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory angina), EPILOG (Evaluation of PTCA to Improve Longterm Outcome by c7E3 GP IIb/IIIa Receptor Blockade), EPISTENT (Evaluation of Platelet IIb/ IIIa Inhibitor for Stenting), RESTORE (Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and REstenosis), IMPACT II (IMProving Asthma Control Trial), ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial).
В общем, их результаты свидетельствуют об умеренном, но достоверном снижении риска смерти или ИМ через 30 дней у пациентов с острым коронарным синдромом без стойкой элевации сегмента ST. Медикаментозная терапия блокаторами рецепторов гликопротеина IIb/IIIa в первые дни после поступления больного, после чего осуществляется перкутанное коронарное вмешательство или шунтирование коронарных артерий, достоверно снижает риск смерти или ИМ с 4, 3 до 2, 9% [10].

Эптифибатид изучался в исследовании PURSUIT, охватившем 10 948 пациентов, у которых отмечалась боль в грудной клетке в покое в течение предшествующих 24 ч и изменения ST— T либо повышение уровня MB-КФК (128). Изучаемый препарат был добавлен к стандартному лечению до выписки из стационара или на 72 ч, хотя пациентам с нормальными коронарными артериями или другими смягчающими обстоятельствами делались инфузии меньшей продолжительности. Инфузия могла быть продолжена еще на 24 ч, если вмешательство выполнялось ближе к концу

72-часового периода инфузии. Частота первичного исхода в виде смерти или нефатального инфаркта миокарда к 30-му дню снизилась с 15, 7% до 14, 2% в группе эптифибатида (СР 0, 91, p = 0, 042). В течение первых 96 ч был выявлен значительный лечебный эффект (9, 1% против 7, 6%, p = 0, 01). Преимущества сохранялись к моменту последующего наблюдения через 6 мес. Эптифибатид был одобрен для лечения пациентов с острым коронарным синдромом (НС/ИМ БП ST), получающих фармакотерапию или подвергающихся ЧКВ. Обычно его дают вместе с АСК или гепарином [8].

Клиническая эффективность препарата Монафрам при коронарной ангиопластике высокого риска оценивалась в рамках второй и третьей фазы клинических испытаний. Испытания проводились в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе, Российском научном центре хирургии РАМН, 3-ем Центральном военном клиническом госпитале им А.А. Вишневского и НИИ трансплантологии и искусственных органов. В исследование было включено 279 больных с ишемической болезнью сердца, которым проводилась ангиопластика высокого риска. Из них 153 пациентов, кроме стандартной терапии получали препарат Монафрам (0, 25 мг/кг веса в виде болюса непосредственно перед проведением ангиопластики), а 126 не получали антагонистов ГП IIb-IIIa. Высокий риск тромботических осложнений у этих больных был обусловлен наличием острого коронарного синдрома (около 50% больных в обеих группах), осложненных стенозов (2 стеноза типа В или 1 стеноз типа С), сахарным диабетом (около 15% больных в обеих группах) и другими факторами. В качестве базовой антитромбоцитарной терапии все больные принимали аспирин, однако тиенопиридины (тиклопидин + клопидогрель) в группе Монафрама принимали лишь 44%, в то время как в контрольной группе 77% пациентов [11].

В течение 6 месяцев после проведения ангиопластики регистрировали следующие неблагоприятные исходы: смерть от сердечно-сосудистых причин, острый инфаркт миокарда и показания к экстренной реваскуляризации в связи с возвратом стенокардии. Монафрам достоверно снижал количество неблагоприятных исходов в течение первых 3 дней (на 89%), 1 месяца (на 71%) и 6 месяцев (на 44%) после КА (рис. 4).

Рис. 4. Уменьшение количества неблагоприятных исходов при применении Монафрама у пациентов с ишемической болезнью сердца, которым проводилась коронарная ангиопластика высокого риска.

Таким образом, уменьшение частоты неблагоприятных исходов достигались, в основном, за счет снижения риска острых и подострых тромбозов в течение первого месяца после процедуры. Наблюдаемые различия проявились на фоне приема аспирина и более интенсивного использования тиенопиридинов в контрольной группе [11].

Бивалирудин (Ангиокс). При проведении плановых ЧКВ в исследовании REPLACE-2 было показано, что по сравнению со стандартной схемой введения НФГ в сочетании с блокатором IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов эптифибатидом внутривенное введение бивалирудина в дозе 0, 75 мг/кг с последующей инфузией во время ЧКВ в дозе 1, 75 мг/кг сопровождалось снижением риска больших кровотечений Т1МI на 41 % (с 4, 1 до 2, 4%; р=0, 001). При этом частота ишемических событий (смерть, инфаркт миокарда, экстренная реваскуляризация) достоверно не различались. Поэтому на сегодняшний день бивалирудин рекомендован в качестве альтернативного НФГ и эноксапарину антикоагулянта при проведении плановой (элективной) ЧКВ [12].

При выполнении ЧКВ у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST монотерапия бивалирудином оказалась не менее эффективной и в то же время более безопасной, чем комбинированное применение НФГ и блокатора IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (исследование REPLACE-2 и исследование ACUITY) или эноксапарина в сочетании с блокатором IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (исследование ACUITY). В исследовании ACUITY, куда были включены 13 818 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST умеренного либо высокого риска, монотерапия бивалирудином по сравнению с сочетанным применением НФГ/эноксапарина с блокатором IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов к 30 дню наблюдения сопровождалась снижением риска больших кровотечений TIMI на 47% (р< 0, 001) при одинаковой частоте ишемических событий (смерть, инфаркт миокарда, экстренная реваскуляризация). Это обусловило «чистый клинический выигрыш» би-валирудина в 14%. Исходя из имеющихся данных, согласно последним международным рекомендациям по диагностике и лечению больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, бивалирудин (наряду с НФГ) считается препаратом выбора при необходимости проведения безотлагательной ЧКВ у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST [12].

Чрезвычайно интересными и важными оказались недавно (в 2008 г) опубликованные результаты применения бивалирудина в качестве антитромботической терапии при первичных ЧКВ у 3 602 больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, полученные в исследовании HORIZONS-AMI. Это исследование показало, что к 30-му дню наблюдения использование монотерапии бивалирудином при первичных ЧКВ у больных ОКС с подъемом сегмента ST сопровождается достоверным снижением на 42% (р= 0, 0001) частоты больших кровотечений по сравнению с сочетанным применением НФГ и блокаторов IIb/IIIa рецепторов. При этом частота тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (смерть от любых причин, инфаркт миокарда, повторная реваскуляризация, инсульт) достоверно не различалась, в результате «чистый клинический выигрыш» бивалирудина составил 24% (р=0, 005). Учитывая эти результаты, нельзя исключить, что в следующих международных рекомендациях бивалирудин будет рассматриваться, как препарат выбора при проведении первичных ЧКВ у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST [12].

В исследовании ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) сравнивали эффективность 3 медикаментозных стратегий у больных с острым коронарным синдромом среднего и высокого риска, у большинства из которых проведено перкутанное коронарное вмешательство (56, 3%) и шунтирование (11, 1%). На 30-й день сравнивали частоту значительных коронарных событий (смерти от любой причины, ИМ или внеплановой реваскуляризации вследствие повторной ишемии) и частоту кровотечений на фоне применения нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов в сочетании с ингибиторами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (1-я группа — 4603 больных); бивалирудин в сочетании с ингибиторами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (2-я группа — 4604 больных); только бивалирудин (4612 больных). Не выявлено разницы в частоте кардиальных осложнений во всех трех группах, но частота кровотечений была меньше у больных, получавших бивалирудин, в сравнении с 1-й группой (3, 0% против 5, 7%; р< 0, 001) [9].

Глава 2. Материалы и методы:

Ретроспективно проведен анализ 60 историй болезни пациентов, находившихся на стационарном лечении с июня по сентябрь 2013 года в отделении неотложной кардиологии с группой реанимации и интенсивной терапии РБ№2-ЦЭМП города Якутска с клиническим диагнозом: ИБС. Инфаркт миокарда. Из них - 48 лиц мужского пола и 12 женщин, средний возраст составил 58 лет.

Всем пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений по экстренным показаниям в день поступления в стационар было выполнено ЧКВ, а именно коронарография со стентированием окклюзированных участков артерий с использованием антитромботических препаратов различных групп.

Все пациенты с учетом использованного при проведении ЧКВ антитромботического препарата были разделены на 3 равные группы: 1 группа (20 человек) - при проведении операции был использован прямой ингибитор тромбина Бивалирудин (Ангиокс) в зависимости от массы тела пациента, 2 группа (20 человек) - использовался ингибитор гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов Монафрам и 3 группа (20 человек) - использовался ингибитор гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов Эптифибатид (Интегрилин).

Клиническая характеристика на момент поступления в стационар у больных представлена в таблице 7.
Таблица 7

Клиническая характеристика пациентов:

Пациенты трех групп по показателям ОХС, САД, ДАД, ИМТ и факторам риска ССЗ не различались.

В таблице 8 представлены соотношения Q-позитивного и Q-негативного инфаркта миокарда у исследуемых пациентов по группам, а также наличие в анамнезе у них ПИКС.

Таблица 8

С Q-позитивным инфарктом миокарда было больше пациентов в 1 группе (Бивалирудин) – 85% (17 больных), с Q-негативным инфарктом миокарда – в 3 группе (Эптифибатид) 40% (8 больных). ПИКС в анамнезе был зарегистрирован больше в 3 группе (Эптифибатид) - 30% и 1 группе (Бивалирудин) – 25%.

Для каждого пациента до операции по шкале CRUSADE (таблица 9) был проведен расчет риска кровотечения и частота кровотечений при разных уровнях риска (таблица 10), учитывалось наличие факторов риска геморрагических осложнений после проведения ЧКВ как язвенная болезнь желудка в анамнезе, повышенный риск кровотечения из-за врожденных или приобретенных нарушений гемостаза в виде тромбоцитопении, тяжелой
неконтролируемой артериальной гипертензии, тяжелой хронической почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин).

Таблица 9

Шкала оценки риска кровотечений CRUSADE:

Таблица 10

Расчет риска кровотечения и частота кровотечений при разных уровнях риска (N):

После расчета риска кровотечения на каждого больного была заполнена форма (таблица 11) – «Оценка риска кровотечения» у конкретного пациента по показателям кровотечения по шкале CRUSADE.

Таблица 11

Оценка риска кровотечения у пациента:

Проведен анализ использования других антитромботических препаратов (антикоагулянты: нефракционированный гепарин, фондапаринукс натрия, эноксапарин натрия; антиагреганты: ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, тикагрелор).

В исследовании определяли наличие геморрагических осложнений в виде тромбоцитопении (подсчет тромбоцитов до и после ЧКВ), гипокоагуляционного синдрома (учитывались показатели коагулограммы: МНО, ПТИ, АЧТВ, тромбиновое время до и после ЧКВ), а также осложнения в виде наличия подкожной гематомы на месте пункции на второй день после операции и другие возникшие геморрагические осложнения.

Проведен фармако-экономический анализ лечения пациентов с инфарктом миокарда, которым было проведено экстренное ЧКВ: рассчитана средняя курсовая стоимость медикаментозного лечения одного пациента с инфарктом миокарда из каждой исследуемой группы с учетом затрат на проведение самой операции ЧКВ с использованием лекарственного покрытия до, во время и после операции (в 1 группе – Бивалирудин, во 2 группе – Монафрам, в 3 группе – Эптифибатид).

Глава 3. Результаты собственного исследования:

I. Оценка антитромбоцитарной терапии у больных с инфарктом миокарда, прошедших экстренное ЧКВ:

Нами проведен анализ применения антитромботических препаратов в стандартных дозах при лечении больных с ОИМ в зависимости от препарата, примененного при проведении ЧКВ (таблица 12 и рис.5).

Таблица 12

Использование антитромботических препаратов

при лечении ОИМ, %:

Рис.5. Использование антитромботических препаратов по группам (n=20).

Пациентам 2 группы – Монафрам и 3 группы - Эптифибатид (во 2 группе – 75%, в 3 группе – 90%) вводился нефракционированный гепарин в дозе 24 тыс. ЕД в/в до и после проведения ЧКВ в течении 24 часов. В 1 группе, где применялся Бивалирудин, у 50% больных НФГ был использован только до проведения ЧКВ в дозе 5-7 тыс. ЕД.

Во всех трех группах всем пациентам были назначены двойная антитромбоцитарная терапия (Ацетилсалициловая кислота в дозе 75-125 мг + Клопидогрель 75 мг или Ацетилсалициловая кислота в дозе 75-125 мг + Тикагрелор 180 мг/сут), и Фондапаринукс натрия.

Из антикоагулянтов практически во всех случаях (у 55 пациентов из 60) использовался Фондапаринукс натрия (Арикстра) в дозе 2, 5 мг/сут п/к, который избирательно связывается с антитромбином III, катализируя инактивацию им Ха фактора системы гемостаза и прерывая дальнейшее тромбообразование. В отличие от других препаратов гепарина, не инактивирует IIа и другие факторы свертывающей системы, не изменяет результатов таких коагуляционных тестов, как АЧТВ, МНО, не влияет на фибринолитическую активность и время кровотечения. У 5 пациентов из 60, особенно в 3 группе (Эптифибатид) – 20%, был использован низкомолекулярный гепарин - Клексан в суточной дозе 80 мг п/к (по 40 мг 2 раза в сутки). НМГ и Фондапаринукс натрия применяли в течении 7-8 суток.

II. Расчет риска кровотечений по шкале CRUSADE

у пациентов с ОИМ:

По исходному гематокриту, уровню СКФ, ЧСС, показателям САД, половой принадлежности, наличию признаков застойной сердечной недостаточности, сахарного диабета 2 типа, наличию в анамнезе предшествующих ССЗ проведен расчет риска кровотечения для каждого пациента до операции по шкале CRUSADE (таблица 13 и рис.6):

Таблица 13

Результаты оценки риска кровотечения по шкале CRUSADE

у пациентов с ОИМ, %:

Рис.6. Риск кровотечения у пациентов с ОИМ в зависимости от применения антитромботического препарата.

· В 1 группе (Бивалирудин) пациентов с очень высоким риском кровотечения по шкале CRUSADE (19, 5%) не было, а высокий риск кровотечения (11, 9%) зарегистрирован лишь у 15% пациентов, несмотря на доказанную эффективность бивалирудина при проведении ЧКВ у больных с ОИМ именно с очень высоким и высоким риском кровотечения. Пациентов со средним риском кровотечения (8, 6%) в данной группе было 4 (20%). И большинство пациентов – 13 человек (65%) были с низким (5, 5%) и очень низким (3, 1%) риском кровотечения.

· Во 2 группе (Монафрам) очень высокий риск кровотечения по шкале CRUSADE (19, 5%) зарегистрирован у 20% пациентов, высокий риск (11, 9%) – у 15%. Средний риск кровотечения (8, 6%) в данной группе отмечался у 3 пациентов (15%). И половина пациентов – 10 человек (50%) были с низким (5, 5%) и очень низким (3, 1%) риском кровотечения.

· В 3 группе (Эптифибатид) у 35% пациентов зарегистрирован очень высокий и высокий риск кровотечения по шкале CRUSADE: у 10% пациентов очень высокий риск (19, 5%) и у 25% - высокий риск (11, 9%). Пациентов со средним риском кровотечения (8, 6%) было 30%, то есть у 6 пациентов из 20. Низкий (5, 5%) и очень низкий (3, 1%) риск кровотечения был зарегистрирован лишь у 7 пациентов (35%).

Таким образом, полученные результаты приводят к следующим выводам:

· Риск кровотечения по шкале CRUSADE у большинства пролеченных пациентов соответствовал очень низкому, низкому и среднему.

· Большинство пациентов с высоким и очень высоким риском были зарегистрированы во 2 (Монафрам) и 3 (Эптифибатид) группах.

III. Определение геморрагических осложнений после проведения ЧКВ у больных с инфарктом миокарда:

Проведенная оценка наличия факторов риска геморрагических осложнений у пациентов с ОИМ, которым было проведено экстренное ЧКВ показана в таблице 14, в рис.7, 8, 9 представлены факторы риска геморрагических осложнений по группам.

Таблица 14

Наличие факторов риска геморрагических осложнений у пациентов с ОИМ, получивших ЧКВ, %:

Рис.7. Факторы риска геморрагических осложнений у пациентов с ОИМ, получивших Бивалирудин при проведении ЧКВ.

У проанализированных больных, согласно таблице 15 и рис.5, в 1 группе (Бивалирудин) язвенная болезнь желудка в анамнезе отмечена у 2 пациентов (10%), тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия до проведения ЧКВ – у 1 пациента (5%), повышенный риск кровотечения из-за врожденных или приобретенных нарушений гемостаза в виде тромбоцитопении – у 2 пациентов (10%). Тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин), в том числе у пациентов находящихся на гемодиализе не была зарегистрирована.

Рис.8. Факторы риска геморрагических осложнений у пациентов с ОИМ, получивших Монафрам при проведении ЧКВ.

Во 2 группе пациентов (Монафрам), согласно таблице 15 и рис.6, язвенная болезнь желудка в анамнезе, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия до проведения ЧКВ, повышенный риск кровотечения из-за врожденных или приобретенных нарушений гемостаза в виде тромбоцитопении зарегистрированы по 1 пациенту (5%). Тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин), в том числе у пациентов находящихся на гемодиализе не была зарегистрирована, как и в 1 группе.

Рис.9. Факторы риска геморрагических осложнений у пациентов с ОИМ, получивших Эптифибатид при проведении ЧКВ.

По данным таблицы 15 и рис.7, в 3 группе пациентов (Эптифибатид) язвенная болезнь желудка в анамнезе была зарегистрирована у 2 пациентов (10%); повышенный риск кровотечения из-за врожденных или приобретенных нарушений гемостаза в виде тромбоцитопении и тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия до проведения ЧКВ отмечены по 1 пациенту (5%). Тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин), в том числе у пациентов находящихся на гемодиализе не была зарегистрирована, как и в остальных группах.

Таким образом, полученные результаты приводят к следующим выводам:

· повышенный риск кровотечения из-за приобретенных нарушений

гемостаза в виде тромбоцитопении до проведения ЧКВ имели в 1 группе (Бивалирудин) - 10% пациентов, во 2 (Монафрам) и 3 (Эптифибатид) группах – по 5% пациентов. Соответственно, у данных пациентов после проведения ЧКВ, также регистрировалась тромбоцитопения.

· тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия до проведения ЧКВ отмечена по 1 пациенту (5%) в каждой исследуемой группе.

· язвенная болезнь желудка в анамнезе была зарегистрирована в 1 группе (Бивалирудин) и 3 группе (Эптифибатид) у 2 пациентов (10%) в каждой группе; во 2 группе (Монафрам) был отмечен 1 пациент (5%).

· тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин), в том числе у пациентов находящихся на гемодиализе не была зарегистрирована ни в одной из исследуемых групп.

В таблице 15, рис.10 представлены наличие и отсутствие геморрагических осложнений у пациентов с ОИМ после проведения экстренного ЧКВ, %.

Таблица 15

Геморрагические осложнения (и/или их отсутствие), возникшие после проведения ЧКВ у пациентов с ОИМ, %:

Рис.10. Геморрагические осложнения после ЧКВ в зависимости от примененного антитромботического препарата.

По данным анализа геморрагических осложнений (таблица 15, рис.10) в 1 группе пациентов, получавших Бивалирудин, после проведения ЧКВ у 60% пациентов отсутствовали геморрагические осложнения, у 15% пациентов имело место наличие осложнений в виде тромбоцитопении в диапазоне 100-140*10⁹/л, причем у 2 пациентов (10%) регистрировалась тромбоцитопения до проведения ЧКВ в диапазоне 140-180*10⁹/л; гипокоагуляционный синдром и наличие подкожной гематомы на месте пункции в послеоперационном периоде была отмечена у 15% пациентов, при этом гипокоагуляционный синдром у 1 пациента (5%) был отмечен до проведения операции, и в 1 случае (5%) гипокоагуляционный синдром и подкожная гематома имели место у одного и того же пациента.

Рис.11. Другие геморрагические осложнения после ЧКВ

в группе Монафрама.

Во 2 группе пациентов, получавших Монафрам (согласно таблице 15, рис.10), после проведения ЧКВ у 35% пациентов отсутствовали геморрагические осложнения; у 50% пациентов зарегистрирована тромбоцитопения: в диапазоне > 100*10⁹/л и 100-140*10⁹/л по 3 пациента (15%) и 140-180*10⁹/л - у 4 пациентов (20%), причем у 1 пациента была отмечена тромбоцитопения до проведения ЧКВ в диапазоне 140-180*10⁹/л; гипокоагуляционный синдром выявлен лишь у 5% пациентов, подкожная гематома на месте пункции в послеоперационном периоде – у 20%. Кроме вышеперечисленного имелись и другие осложнения в послеоперационном периоде (рис.11): тромбоз стента – 1 случай (5%), дистальный тромбоз берцовых артерий и постгеморрагическая анемия – 1 случай (5%), дистальная тромботическая эмболизация ЗБВ ПКА – 1 случай (5%). При этом надо отметить, что у 1 больного выявлены тромбоцитопения, подкожная гематома на месте пункции, постгеморрагическая анемия и при этом дистальный тромбоз берцовых артерий; у пациента с дистальной тромботической эмболизацией ЗБВ ПКА была отмечена тромбоцитопения.

Рис.12. Другие геморрагические осложнения после ЧКВ

в группе Эптифибатида.

В 3 группе пациентов, получавших Эптифибатид после проведения ЧКВ у 50% пациентов отсутствовали геморрагические осложнения; у 15% пациентов зарегистрирован гипокоагуляционный синдром и тромбоцитопения в диапазоне 140-180*10⁹/л, причем у 1 пациента – 5% тромбоцитопения была отмечена до проведения ЧКВ в диапазоне 140-180*10⁹/л); у 20% - определялась подкожная гематома на месте пункции в послеоперационном периоде. Определяются другие осложнения в послеоперационном периоде (рис.12): желудочное кровотечение – 2 случая (10%), частично тромбированная псевдоаневризма ОБА – 1 случай (5%). При этом стоит отметить, что желудочное кровотечение в обеих случаях произошла у пациентов с язвенной болезнью желудка в анамнезе на фоне гипокоагуляционного синдрома и оба пациента имели очень высокий риск кровотечения по шкале CRUSADE; у пациента с частично тромбированной псевдоаневризмой ОБА была отмечена тромбоцитопения до и после операции.

Оценка риска кровотечений по шкале CRUSADE у пациентов, у которых в послеоперационном периоде отмечались осложнения в виде тромбоцитопении, гипокоагуляционного синдрома, подкожной гематомы на месте пункции и других представлена в рис.13 и в среднем составила: в 1 группе (Бивалирудин) – 7, 6% (соответственно относится к низкому риску по шкале CRUSADE), во 2 группе (Монафрам) – 7, 7% (низкий риск), в 3 группе (Эптифибатид) – 9, 2% (средний риск кровотечения).

Рис.13. Средний риск кровотечения у пациентов с послеоперационными осложнениями.

Изначальный риск кровотечения у пациентов, имевших более серьезные осложнения после ЧКВ во 2 группе (Монафрам) представлен в рис.14. Выяснилось, что пациент с острым тромбозом стента и пациент с дистальным тромбозом берцовых артерий и постгеморрагической анемией имели низкий риск кровотечения по шкале CRUSADE (5, 5%); пациент с дистальной тромботической эмболизацией ЗБВ ПКА имел высокий риск кровотечения (11, 9%).

Рис.14. Изначальный риск кровотечения по шкале CRUSADE у пациентов с послеоперационными осложнениями в группе Монафрама.

В 3 группе (Эптифибатид) изначальный риск кровотечения у пациентов, имевших более серьезные осложнения после ЧКВ, по рис.15 выглядит таким образом: пациент с частично тромбированной псевдоаневризмой ОБА имел низкий риск кровотечения по шкале CRUSADE (5, 5%); 2 пациента с желудочным кровотечением имели высокий риск (11, 9%) и очень высокий риск кровотечения (19, 5%) по шкале CRUSADE.

Рис.15. Изначальный риск кровотечения по шкале CRUSADE у пациентов с послеоперационными осложнениями в группе Эптифибатида.

IV. Фармако-экономический анализ на примере больных с инфарктом миокарда в зависимости от применения антитромботических препаратов:
Для фармако-экономической оценки лечения пациентов с инфарктом миокарда, которым было проведено экстренное ЧКВ, проведен расчет курсового медикаментозного лечения с учетом затрат на проведение ЧКВ с использованием лекарственного покрытия до, во время и после операции. Изучена средняя стоимость лечения на 1 пациента из каждой исследуемой группы. При данном расчете выбраны пациенты, которым при ЧКВ было проведено стентирование пораженной артерии с использованием двух коронарных баллонорасширяемых стентов с лекарственным покрытием (DES-стенты).

1. Пациент Г., 46 лет. Находился в ОНК РБ№2-ЦЭМП с клиническим диагнозом:

· Основной: ИБС. Q-позитивный инфаркт миокарда задне-нижней локализации, подострая стадия. Состояние после СКАГ с ТБКА со стентированием с/3 ПКА, с/3 ОА. Сложные нарушения ритма: пароксизм наджелудочковой тахикардии, желудочковая тахикардия. Одиночные полифокусные, биморфные желудочковые экстрасистолы. Одиночные полифокусные, мономорфные суправентрикулярные экстрасистолы. ППС: недостаточность АК 0-1 ст.

· Фон: Гипертоническая болезнь 3 стадии. Артериальная гипертензия 3 степени, риск ССО4.

· Осложнение основного: ХСН I стадии ФК I по NYHA.

По экстренным показаниям проведено ЧКВ: СКАГ. Стентирование с/3 ПКА. Реканализация ОА. ТБКА со стентированием с/3 ОА с использованием прямого ингибитора тромбина – Бивалирудина по схеме. Риск кровотечения у данного пациента по шкале CRUSADE – 3, 1% (очень низкий), послеоперационный период протекал без геморрагических осложнений.

Общая стоимость медикаментозного лечения за весь период стационарного лечения, включая прикрытие во время операции антитромботическим препаратом Бивалирудин, представлена в таблице 16, стоимость расходов на операцию – в таблице 17.

Таблица 16

Стоимость лечения больного Г. с ОИМ по стандарту:

Таблица 17

Стоимость оперативного вмешательства (ЧКВ) у больного Г. с ОИМ:

Общая стоимость лечения = 208436, 60 руб.

2. Пациент Д., 53 года. Находился в ОНК РБ№2-ЦЭМП с клиническим диагнозом:

· Основной: ИБС. Q-позитивный нижний инфаркт миокарда, стадия рубцевания. Состояние после ТБКА со стентированием ПКА DES-стентом XIENCE V с/3 2.75х18мм, п/3 3.0х18мм. Стеноз ПНА ЛКА 40%, ВТК 1 стеноз с/3 70%.

· Фон: Гипертоническая болезнь III стадии. Артериальная гипертензия I степени. Риск ССО 4. ГЛЖ. Дислипидемия 2А тип.

· Осложнение основного: ХСН IIА стадии II ФК по NYНA.

При поступлении проведено экстренное ЧКВ: Коронарная ангиография. Тромбоэкстракция. Стентирование п/3, с/3 ПКА с использованием ингибитора гликопротеинов– Монафрама по схеме. Риск кровотечения у данного пациента по шкале CRUSADE – 3, 1% (очень низкий), послеоперационный период протекал без геморрагических осложнений.

Общая стоимость медикаментозного лечения за весь период стационарного лечения, включая прикрытие во время операции антитромботическим препаратом Монафрам, представлена в таблице 18, стоимость расходов на операцию – в таблице 19.

Таблица 18

Стоимость лечения больного Д. с ОИМ по стандарту:

Таблица 19

Стоимость оперативного вмешательства (ЧКВ) у больного Д. с ОИМ:

Общая стоимость лечения = 226609, 56 руб.

3. Пациент Р., 53 года. Находился в ОНК РБ№2-ЦЭМП с клиническим диагнозом:

· Основной: ИБС. Q-позитивный переднебоковой инфаркт миокарда, подострая стадия. Суправентрикулярная экстрасистолия. Состояние после ТБКА со стентированием д/3 ПКА (DES-стентом Xience №2 - 4.0x15mm). Нарушения ритма и проводимости по типу одиночных полифокусных, биморфных желудочковых экстрасистол. Одиночные полифокусные, мономорфные суправентрикулярные экстрасистолы.

· Фон: Гипертоническая болезнь III стадии. Аретриальная гипертензия 1 степени. Риск ССО 4.

· Осложнение основного: ХСН IIА стадии II ФК по NYНA.

При поступлении проведено экстренное ЧКВ: СКАГ. Стентирование д/3 ПКА с использованием ингибитора гликопротеинов – Эптифибатида по схеме. Риск кровотечения у данного пациента по шкале CRUSADE – 8, 6% (средний), в послеоперационном периоде отмечалась тромбоцитопения.

Общая стоимость медикаментозного лечения за весь период стационарного лечения, включая прикрытие во время операции антитромботическим препаратом Эптифибатид (Интегрилин), представлена в таблице 20, стоимость расходов на операцию – в таблице 21.

Таблица 20

Стоимость лечения больного Р. с ОИМ по стандарту:

Таблица 21

Стоимость оперативного вмешательства (ЧКВ) у больного Р. с ОИМ:

Общая стоимость лечения = 183874, 38 руб.

По результатам проведенного фармако-экономического расчета выявлено: в 1 группе (Бивалирудин) – расход на медикаментозное лечение 1 пациента, включая лекарственное прикрытие во время ЧКВ Бивалирудином, и расход на саму операцию в общей сумме составил 208436, 60 руб.

Во 2 группе (Монафрам) - расход на медикаментозное лечение 1 пациента, включая лекарственное прикрытие во время ЧКВ препаратом Монафрам, и расход на саму операцию в общей сумме составил 226609, 56 руб.

В 3 группе (Эптифибатид) - расход на медикаментозное лечение 1 пациента, включая лекарственное прикрытие во время ЧКВ менее дорогостоящим из трех препаратов Эптифибатидом, и расход на саму операцию в общей сумме составил 183874, 38 руб.

Из полученных данных оказалось, что Эптифибатид, в качестве лекарственного прикрытия при проведении экстренного ЧКВ, является из трех препаратов самым экономически выгодным, так как расходы на лечение с его применением меньше, чем при использовании других антитромботических препаратов – Бивалирудина на 24562, 22 руб и Монафрама на 42735, 18 руб.

На втором месте по фармако-экономической выгоде стоит Бивалирудин: лечение данным препаратом на 18172, 96 руб оказалось выгоднее лечения с использованием в качестве антитромбоцитарного прикрытия при ЧКВ Монафрама, хотя сам препарат «Монафрам» на 5185, 58 руб дешевле, чем «Ангиокс» (Бивалирудин).

Однако по результатам отчета, проведенного в 2012 году российского фармако-экономического исследования «Сравнительная клинико-экономическая оценка сопроводительной антитромбоцитарной терапии при проведении ЧКВ с использованием Бивалирудина и комбинации НФГ с ингибиторами рецепторов IIb/IIIa», под руководством директора НИИ клинико-экономической экспертизы и фармакоэкономики РГМУ профессора В.В.Омельяновского, было выявлено, что в течение 1-го года проведения процедуры ЧКВ экономические издержки в случае использования бивалирудина выше на 38, 44% (13.345 руб.) по сравнению с комбинацией НФГ + ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, что связано с большими затратами на препарат, в течение последующих 2 лет за счет большей клинической эффективности бивалирудина экономические издержки сократятся на 24, 83% (5.698 руб.); в целом за 3 года использование бивалирудина увеличит суммарные затраты лишь на 7.647 руб. в сравнении с НФГ + ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, обеспечивая достоверно меньше количеств ближайших госпитализаций, отдаленных осложнений и смертности из-за развития больших кровотечений [13].

Если учитывать возможные отдаленные последствия использования комбинации НФГ + ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa в виде кровотечений, повторных госпитализаций в стационар и другие, еще рано говорить об их фармако-экономической выгоде, оценить ситуацию представляется возможным лишь при дальнейшем динамическом наблюдении за данными пациентами.

Заключение:

Ишемическая болезнь сердца, и в частности острый инфаркт миокарда, является основной причиной сердечно-сосудистых заболеваний, приводящей к высокой летальности и инвалидизации населения. Широкое внедрение таких технологий как тромболизис и ЧКВ, как свидетельствует опыт отечественного здравоохранения и зарубежных стран, приводит к существенному сокращению смертности от ОИМ. Появление новых лекарственных препаратов, последовательное совершенствование антитромботического лечения в острый период заболевания существенно снизили риск неблагоприятных исходов у больных острой формой ИБС.

В данной работе ретроспективно были изучены 60 историй болезни больных с ОИМ, которым по экстренным показаниям было проведено ЧКВ с использованием антритромботического препарата, и в зависимости от использованного препарата все 60 пациентов были разделены на 3 равные группы: 1 группа (20 человек) – использовался прямой ингибитор тромбина Бивалирудин (Ангиокс), 2 группа (20 человек) - использовался ингибитор гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов Монафрам и 3 группа (20 человек) - использовался ингибитор гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов Эптифибатид (Интегрилин). Пациенты трех групп по возрастным критериям, показателям ОХС, САД, ДАД, ИМТ и факторам риска ССЗ не различались.

Из трех групп с Q-позитивным инфарктом миокарда было больше пациентов в 1 группе (Бивалирудин) – 85% (17 больных), с Q-негативным инфарктом миокарда – в 3 группе (Эптифибатид) 40% (8 больных). ПИКС в анамнезе был зарегистрирован чаще в 3 группе (Эптифибатид) - 30% и 1 группе (Бивалирудин) – 25%.

Пациентам 2 группы – Монафрам и 3 группы - Эптифибатид (во 2 группе – 75%, в 3 группе – 90%) вводился нефракционированный гепарин в дозе 24 тыс. ЕД в/в до и после проведения ЧКВ в течении 24 часов.

В 1 группе, где применялся Бивалирудин, у 50% больных НФГ был использован только до проведения ЧКВ в дозе 5-7 тыс. ЕД.

Во всех трех группах всем пациентам были назначены двойная антитромбоцитарная терапия (Ацетилсалициловая кислота в дозе 75-125 мг + Клопидогрель 75 мг или Ацетилсалициловая кислота в дозе 75-125 мг + Тикагрелор 180 мг/сут). Из антикоагулянтов практически во всех случаях (у 55 пациентов из 60) использовался Фондапаринукс натрия (Арикстра) в дозе 2, 5 мг/сут п/к, и у 5 пациентов из 60, особенно в 3 группе (Эптифибатид) – 20%, был использован низкомолекулярный гепарин - Клексан в суточной дозе 80 мг п/к (по 40 мг 2 раза в сутки). НМГ и Фондапаринукс натрия применяли в течении 7-8 суток.

По исходному гематокриту, уровню СКФ, ЧСС, показателям САД, половой принадлежности, наличию признаков застойной сердечной недостаточности, сахарного диабета 2 типа, наличию в анамнезе предшествующих ССЗ проведен расчет риска кровотечения для каждого пациента до операции по шкале CRUSADE.

· В 1 группе (Бивалирудин) пациентов с очень высоким риском кровотечения по шкале CRUSADE (19, 5%) не было, а высокий риск кровотечения (11, 9%) зарегистрирован лишь у 15% пациентов, несмотря на доказанную эффективность бивалирудина при проведении ЧКВ у больных с ОИМ именно с очень высоким и высоким риском кровотечения. Пациентов со средним риском кровотечения (8, 6%) в данной группе было 4 человека (20%). И большинство пациентов – 13 человек (65%) были с низким (5, 5%) и очень низким (3, 1%) риском кровотечения.

· Во 2 группе (Монафрам) очень высокий риск кровотечения по шкале CRUSADE (19, 5%) зарегистрирован у 20% пациентов, высокий риск (11, 9%) – у 15%. Средний риск кровотечения (8, 6%) в данной группе отмечался у 3 пациентов (15%). И половина пациентов – 10 человек (50%) были с низким (5, 5%) и очень низким (3, 1%) риском кровотечения.

· В 3 группе (Эптифибатид) у 35% пациентов зарегистрирован очень высокий и высокий риск кровотечения по шкале CRUSADE: у 10% пациентов очень высокий риск (19, 5%) и у 25% - высокий риск (11, 9%). Пациентов со средним риском кровотечения (8, 6%) было 30%, то есть у 6 пациентов из 20. Низкий (5, 5%) и очень низкий (3, 1%) риск кровотечения был зарегистрирован лишь у 7 пациентов (35%).

Повышенный риск кровотечения из-за приобретенных нарушений
гемостаза в виде тромбоцитопении до проведения ЧКВ имели в 1 группе (Бивалирудин) - 10% пациентов, во 2 (Монафрам) и 3 (Эптифибатид) группах – по 5% пациентов. Соответственно, у данных пациентов после проведения ЧКВ, также регистрировалась тромбоцитопения. Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия до проведения ЧКВ отмечена по 1 пациенту (5%) в каждой исследуемой группе. Язвенная болезнь желудка в анамнезе была зарегистрирована у 2 пациентов (10%) в 1 группе (Бивалирудин) и 3 группе (Эптифибатид); во 2 группе (Монафрам) была отмечена у 1 пациента (5%). Тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин), в том числе у пациентов находящихся на гемодиализе, не была зарегистрирована ни в одной из исследуемых групп.

По данным анализа геморрагических осложнений в 1 группе пациентов, получавших Бивалирудин, после проведения ЧКВ у 60% пациентов отсутствовали геморрагические осложнения, у 15% пациентов имело место наличие осложнений в виде тромбоцитопении в диапазоне 100-140*10⁹/л, причем у 2 пациентов (10%) регистрировалась тромбоцитопения до проведения ЧКВ в диапазоне 140-180*10⁹/л; гипокоагуляционный синдром и наличие подкожной гематомы на месте пункции в послеоперационном периоде была отмечена у 15% пациентов, при этом гипокоагуляционный синдром у 1 пациента (5%) был отмечен до проведения операции, и в 1 случае (5%) гипокоагуляционный синдром и подкожная гематома имели место у одного и того же пациента.

Во 2 группе пациентов, получавших Монафрам, после проведения ЧКВ у 35% пациентов отсутствовали геморрагические осложнения; у 50% пациентов зарегистрирована тромбоцитопения: в диапазоне > 100*10⁹/л и 100-140*10⁹/л по 3 пациента (15%) и 140-180*10⁹/л - у 4 пациентов (20%), причем у 1 пациента была отмечена тромбоцитопения до проведения ЧКВ в диапазоне 140-180*10⁹/л; гипокоагуляционный синдром выявлен лишь у 5% пациентов, подкожная гематома на месте пункции в послеоперационном периоде – у 20%. Кроме вышеперечисленного во 2 группе имелись и другие осложнения в послеоперационном периоде: тромбоз стента – 1 случай (5%), дистальный тромбоз берцовых артерий и постгеморрагическая анемия – 1 случай (5%), дистальная тромботическая эмболизация ЗБВ ПКА – 1 случай (5%), при этом надо отметить, что у 1 больного выявлены тромбоцитопения, подкожная гематома на месте пункции, постгеморрагическая анемия и при этом дистальный тромбоз берцовых артерий; у пациента с дистальной тромботической эмболизацией ЗБВ ПКА была отмечена тромбоцитопения.

В 3 группе пациентов, получавших Эптифибатид после проведения ЧКВ у 50% пациентов отсутствовали геморрагические осложнения; у 15% пациентов зарегистрирован гипокоагуляционный синдром и тромбоцитопения в диапазоне 140-180*10⁹/л, причем у 1 пациента – 5% тромбоцитопения была отмечена до проведения ЧКВ в диапазоне 140-180*10⁹/л); у 20% - определялась подкожная гематома на месте пункции в послеоперационном периоде. Определяются другие осложнения в послеоперационном периоде: желудочное кровотечение – 2 случая (10%), частично тромбированная псевдоаневризма ОБА – 1 случай (5%), при этом стоит отметить, что желудочное кровотечение в обеих случаях произошла у пациентов с язвенной болезнью желудка в анамнезе на фоне гипокоагуляционного синдрома и оба пациента имели очень высокий риск

кровотечения по шкале CRUSADE; у пациента с частично тромбированной псевдоаневризмой ОБА была отмечена тромбоцитопения до и после операции.

Оценка риска кровотечений по шкале CRUSADE у пациентов, у которых в послеоперационном периоде отмечались осложнения в виде тромбоцитопении, гипокоагуляционного синдрома, подкожной гематомы на месте пункции и других в среднем составила: в 1 группе (Бивалирудин) – 7, 6% (соответственно относится к низкому риску по шкале CRUSADE), во 2 группе (Монафрам) – 7, 7% (низкий риск), в 3 группе (Эптифибатид) – 9, 2% (средний риск кровотечения).

При оценке изначального риска кровотечения у пациентов, имевших более серьезные осложнения после ЧКВ во 2 группе (Монафрам), выяснилось, что пациент с острым тромбозом стента и пациент с дистальным тромбозом берцовых артерий и постгеморрагической анемией имели низкий риск кровотечения по шкале CRUSADE (5, 5%); пациент с дистальной тромботической эмболизацией ЗБВ ПКА имел высокий риск кровотечения (11, 9%).

В 3 группе (Эптифибатид) изначальный риск кровотечения у пациентов, имевших более серьезные осложнения после ЧКВ, выглядит таким образом: пациент с частично тромбированной псевдоаневризмой ОБА имел низкий риск кровотечения по шкале CRUSADE (5, 5%); 2 пациента с желудочным кровотечением имели высокий риск (11, 9%) и очень высокий риск кровотечения (19, 5%) по шкале CRUSADE.

По результатам проведенного фармако-экономического расчета выявлено: в 1 группе (Бивалирудин) – общий расход на лечение 1 пациента в среднем составил 208436, 60 руб, во 2 группе (Монафрам) - 226609, 56 руб, в 3 группе (Эптифибатид) - 183874, 38 руб. Из полученных данных оказалось, что Эптифибатид, в качестве лекарственного прикрытия при проведении экстренного ЧКВ, является из данных трех препаратов самым

экономически выгодным, так как расходы на лечение с его применением меньше, чем при