Производные 19-нортестостерона

Левоноргестрел

Левоноргестрел (ЛНГ) является одним из наиболее сильно­действующих прогестагенов. Это синтетическое соединение, родственное норэтистерону, обладает наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона, прочно связывается с ними.

Левоноргестрел быстро всасывается после перорального применения. Его биодоступность составляет 100%, и пик кон­центрации в плазме — между 1 и 3 ч после введения. 47, 5% ле-воноргестрела связывается с ГСП Г, 50% — с альбумином сыво­ротки и 2, 5% циркулируют в свободном состоянии. Левонор­гестрел вызывает 50% снижение уровня ГСП Г. Левоноргестрел прочно и избирательно связывается с рецепторами прогестеро­на и проявляет биологическую активность без каких бы то ни было предварительных превращений. Левоноргестрел уже бо­лее 20 лет используется в составе оральных контрацептивов, обладая хорошей приемлемостью. ЛНГ метаболизируется в эн­дометрии не так быстро, как прогестерон, и оказывает выра­женное влияние на эндометрий.

К производным левоноргестрела относятся дезогестрел, норгестимат, гестоден — прогестагены третьего поколения (рис. 2.4).

Левоноргестрел не связывается с рецепторами эстрогенов, а следовательно, не оказывает эстрогенного эффекта, но облада­ет незначительным андрогенным действием (см. табл. 2.4). Однако следует отметить, что дозы левоноргестрела, применя­ющиеся для контрацепции, настолько малы, что они не вызы­вают симптомов гиперандрогении, за исключением акне.

Дезогестрел

Дезогестрел — пропре парат. Его активность основана на трансформации в 3-кето-дезогестрел, главный метаболит, обра­зующийся in vivo. Биодоступность составляет 62—81 %, пик кон­центрации в плазме — через 1, 0—1, 15 ч после введения. Связы­вание с белками плазмы высокое: 32% связывается с ГСПГ, 66% — с сывороточным глобулином и альбумином и 2% остает­ся в свободном состоянии. Дезогестрел быстро и почти полнос­тью абсорбируется из ЖКТ; при этом он метаболизируется до этоногестрела. Дезогестрел биотрансформируется в печени с

Дезогестрел

Рис. 2.4. Химическая структура 19-норгестагенов.

Таблица 2.4

Биологическая активность прогестагенов

+ активная; ± слабоактивная; - неактивная

Прог - прогестагенная; Агт - антигонадотропная; Аэ -антиэстрогенная; Э — эстроген-

ная; Анд — андрогенная; Аанд — антиандрогенная; Гк — глюкокортикоидная; Амк —

антиминералежортикоидная

образованием активного метаболита 3-кето-дезогестрела. Т1\₂ для дезогестрела составляет в среднем 31 ч. В исследованиях было установлено, что 3-кето-дезогестрел обладает высоким сродством к рецепторам прогестерона и низким — к рецепторам

_аНдрогенов, низким сродством к ГСПГ и даже в высоких кон­центрациях не вытесняет из связи с ним андрогены. В дозе 60 мкг дезогестрел надежно подавляет овуляцию. Для полной трансформации эндометрия достаточно 2 мкг дезогестрела.

Гестоден

Гестоден не относится к категории пропрепаратов и всасы-ватеся без трансформации, поэтому его биодоступность со­ставляет практически 100%. После приема внутрь гестоден быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. С_тах гестодена достигается через 1 ч и составляет 3, 5 нг/мл. Гестоден в основ­ном (около 69%) связывается с ГСПГ. При ежедневном приеме (например, 1 драже Логеста) наблюдается накопление гестоде­на в сыворотке крови, при этом средний уровень гестодена во второй половине цикла (после 2 нед. приема) приблизительно в 4 раза выше, чем в начале приема препарата. Благодаря спе­цифическому связыванию гестодена с ГСПГ повышение уров­ня последнего сопровождается практически параллельным по­вышением уровня гестодена в сыворотке крови. После 3 цик­лов приема препарата степень индукции ГСПГ в цикле больше не меняется. Гестоден выводится из организма только в виде метаболитов. Скорость метаболического клиренса из сыворот­ки составляет 0, 8 мл/мин/кг. Метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении 6: 4. Т_1/2 метаболитов гесто­дена составляет 24 ч.

Норгестимат

Норгестимат является гестагеном, производным 19-нортес-тостерона с оксимной группой в положении СЗ. Норгестимат сроден с норэтиндроном в том плане, что оба они являются 19-норстероидами, образующимися в результате отщепления С19-метильной группы от основной стероидной молекулы (см. рис. 2.4). В норгестимате, однако, с С13 связана этиловая груп­па (-СН₂-СН₃), в то время как в молекуле норэтинодрона на С13 обнаружена метиловая группа (-СН₃). Кроме того, норгес­тимат является ацетатом, в котором ацетильная группа (О-СО-СН₃) связана с С17. Ключевое различие состоит в том, что мо­лекула норгестимата имеет оксимную группу (C=N-OH) в по­ложении 3, тогда как в молекуле норэтиндрона в этом положе­нии находится кетогруппа (С=0)₅. Норгестимат является пол­ностью биологически активной левовращающей формой. По­скольку кетогруппа, связанная с СЗ, является типичной для со­единений, обладающих андрогенной активностью, ее замена оксимной группой может способствовать снижению андроген­ной активности норгестимата по сравнению с норгестрелом.

Через 5 ч после применения в сыворотке крови женщины обнаруживаются лишь небольшие уровни норгестимата. Он быстро всасывается, метаболизируется и превращается в свой основной метаболит, 17-деацетата норгестимат (норэльгестро-мин), который реализует его гестагенные эффекты.

Прогестагенная активность норгестимата и его основного метаболита сходна с таковой у прогестерона.

Норгестимат обладает слабой андрогенной активностью и не влияет на позитивные метаболические эффекты эстрогенов, в особенности на эстрогензависимое увеличение уровней ли-попротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Диеногест

Особенность «гибридных» гестагенов, к которым относится диеногест, заключается в том, что они объединили преимущес­тва 19-НС и производных прогестерона (рис. 2.5).

Фармакологический профиль диеногеста отличается высо­кой специфичностью в отношении гестагенных рецепторов (связывается только с данным типом рецепторов). Обладая сильным и избирательным действием на эндометрий, диено­гест не имеет эстрогенной, антиэстрогенной и андрогенной ак­тивности. В то же время препарат имеет клинически значимую антиандрогенную активность (рис. 2.6). Антигонадотропное действие, т.е. способность ингибировать секрецию фоллику-лостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, выражено у диеногеста слабо. Антиовуляторный эффект у женщин дос­тигается в основном за счет периферических механизмов, та­ких как подавление преовуляторного пика 17-(3-эстрадиола.

Важной особенностью диеногеста является его благоприят­ное действие на ЦНС. Клинические исследования показали, что при применении диеногеста улучшается сон, повышается

Рис. 2.6. Антиандрогенное действие диеногеста.

концентрация внимания и способность к запоминанию, уменьшается раздражительность и депрессия (Bocker R., Но-ЬегН., 1994).

Диеногест полностью всасывается в ЖКТ, не подвергается пре-системному метаболизму и имеет высокую биодоступность (более 90%). Для диеногеста характерна высокая С_тах (23, 4 нг/мл), кото­рая в 1, 5 раза выше, чем у норэтистерона, и практически в 10 раз выше, чем у других производных 19-НС.

Наличие андрогенной активности - это дополнительные показания к назначению диеногеста при лечении акне, гирсу-тизма, андрогенетической алопеции и себореи.

На российском рынке имеется низкодозированный моно­фазный комбинированный оральный контрацептив Жанин, который содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста.

Дроспиренон

Дроспиренон является производным спиронолактона и с фармакологической, клинической и физиологической точек зрения тесно связан с прогестероном (см. рис. 2.7).

На основе дроспиренона был создан комбинированный мо­нофазный контрацептив Ярина, каждая таблетка которого со­держит 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола, кото­рый обладает антиминералокортикоидной активностью, что обуславливает умеренный диуретический эффект дроспирено-

Спиронолактон - Дроспиренон

антагонист альдостерона

Рис. 2.7. Химическая структура дроспиренона.

на, без изменения электролитного баланса. Дроспиренон об­ладает умеренно выраженным антиандрогенным эффектом, хотя он менее выражен, чем у ципротерона ацетата. В основ­ном этот эффект проявляется благоприятным косметическим действием контрацептива на кожу. Подобно прогестерону, дроспиренон имеет высокое сродство к рецепторам прогесте­рона и минералокортикоидов и низкое сродство к рецепторам андрогенов. Но в отличие от прогестерона, дроспиренон не связывается ни с глюкокортикоидными, ни с эстрогеновыми рецепторами (см. табл. 2.4).

Биологическая активность прогестагенов

Прогестагены различаются по своим свойствам, и каждый тип прогестагенов имеет свои преимущества и свои недостат­ки. Как известно, все прогестагены, поступая в кровь, могут связываться с различными рецепторами (к прогестерону, тес­тостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д.), с чем свя­заны особенности их биологического действия, но все они об­ладают в первую очередь гестагенным действием различной степени выраженности, однако могут обладать и другими свойствами (см. табл. 2.4).

Производные прогестерона обладают гестагенным действи­ем и не оказывают ни эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм. Производные тестостерона, относящиеся к нор-этинодроновой группе, обладают гестагенным действием, не­значительным эстрогенным и не оказывают андрогенного эф­фекта.

Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов обус­ловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организ-

ма женщины. В частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, в матке, в клетках цервикального канала, мочевого пузыря, в тканях молочной железы, стенках сосудов и т.д. И именно с этим связано как контрацептивное действие прогестагенов, так и их возможное системное влияние на орга­низм женщины.

Все прогестагены индуцируют характерные изменения эн­дометрия. Конечный результат прогестагенной активности за­висит от метода и времени введения препарата. Эта активность широко варьирует и часто зависит от дозы, необходимой для трансформации эндометрия, называемой «дозой трансформа­ции».

Синтетические половые гормоны проникают в клетки-ми­шени путем пассивной диффузии. Способность половых гор­монов проникать в клетки-мишени регулируется глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и другими белками, например альбуминами. Глобулины связывают природные по­ловые стероиды и большинство синтетических прогестагенов в большей степени, чем альбумины; поэтому ГСПГ является главным регулятором скорости распределения в плазме и мета­болического клиренса большинства половых гормонов. Пока половой стероид связан с ГСПГ, он не может выполнять свою биологическую функцию, которая осуществляется свободной или не связанной с ГСПГ фракцией стероида. Чем выше в кро­ви концентрация ГСПГ, тем ниже концентрация свободной фракции используемого полового стероида.

Норгестрел и гестоден обладают относительно высоким аф­финитетом к ГСПГ. Степень связывания с ГСПГ дезогестрела намного ниже и в высоких концентрациях не вытесняет из связи с ним андрогены, а норгестимат и его основной метабо­лит норэльгестромин обладают практически нулевым аффини­тетом к ГСПГ. Действительно, 98% циркулирующих в крови норгестимата и норэльгестромина связано с альбумином, и по­этому они легче проникают в клетки-мишени, обеспечивая быстрый фармакологический эффект.

С клинической точки зрения важно, что ГСПГ связывает тестостерон. При достаточно высоких концентрациях ГСПГ способен снижать уровни тестостерона и уменьшать его пре­вращение в дегидротестостерон в некоторых тканях.

Эстрогены стимулируют гепатоциты к выработке ГСПГ и Других глобулинов, тогда как некоторые гестагены уменьшают этот эффект, отчасти вследствие присущего им андрогенного эффекта. У женщин, использующих оральные контрацептивы, содержащие в качестве прогестинового компонента левонор-гестрел и норэтиндрон, циркулирующий в крови ГСПГ не дос-

тигает уровней, достаточных для клинически значимого свя­зывания свободного тестостерона. В отличие от левоноргест-рела и норэтиндрона, норгестимат не уменьшает стимулиро­ванную эстрогенами выработку ГСПГ. ОК, содержащие нор­гестимат, в 3 раза повышают концентрацию ГСПГ в крови, что в свою очередь приводит к снижению на 50% уровня свободно­го тестостерона. Эти изменения трансформируются в клини­чески благоприятные эффекты при некоторых гиперандроген-ных состояниях. Способность дезогестрелсодержащих КОК повышать уровень ГСПГ и снижать содержание свободного тестостерона объясняет их лечебное действие в отношении кожных проявлений акне и себореи.

Более подробное описание возможного системного дейст­вия прогестагенов на организм женщины представлено в раз­деле «Пероральные гормональные контрацептивы, содержа­щие только прогестаген».

Антиминералокортикоидный эффект прогестагенов

Не очень широко известно, что эстрогены, особенно слабо метаболизируюшийся этинилэстрадиол, так же как прогесте­рон, частично обладают антагонистическим действием на ре-нин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), которая регулирует солевой баланс и артериальное давление. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система — это функциональная система, очень важная для жизни (рис. 2.8), которая регулиру­ет содержание в организме натрия и калия, а также кровяное давление.

Ренин — это энзим, который образуется в почках и секрети-руется в повышенном количестве, если падает кровяное давле­ние или имеется дефицит натрия. Ренин расщепляет ангиотен-зин I в плазме путем гидролиза ангиотензина (субстрат рени­на), образующегося в печени; затем происходит дегидратация ангиотензина I, что превращает его с помощью ангиотензин-конвертирующего энзима в ангиотензин II и дипептид. Ангио-тензин П является мощным вазоконстриктором, кроме того, он — главный стимулятор секреции альдостерона корой надпо­чечников. Альдостерон связывается с внутриклеточными ре­цепторами дистальных отделов нефронов и увеличивает резор­бцию натрия и жидкости; экскреция калия также увеличивает­ся. Если дефицит натрия вызывает активацию РААС, то воз­вращение системы в состояние равновесия происходит за счет увеличения уровня альдостерона в плазме, в результате чего увеличивается канальцевая резорбция натрия. Если причиной активации РААС было падение кровяного давления, наруше­ние корректируется за счет вазоконстрикторного действия ан­гиотензина II и повышения чувствительности кровеносных со­судов в результате натрийсохраняющего эффекта альдостерон.

Физиологический 17|3-эстрадиол и синтетический этинил-эстрадиол вызывают увеличение уровня ангиотензина в пече­ни в 3, 5 раза в течение нескольких дней. Индуцированный эс­трогенами ангиотензиноген, как показано выше, превращает­ся в ангиотензин I с помощью ренина и в ангиотензин II с по­мощью ангиотензин-конвертирующего энзима.

В то время как эстрогены увеличивают задержку жидкости за счет влияния на ангиотензиноген, прогестерон противодей­ствует этому эффекту: он связывается с альдостероновыми ре­цепторами и препятствует минералокортикоидному эффекту адренокортикальных гормонов. Прогестагены в составе КОК не обладают этой диуретической способностью прогестерона, поэтому они не могут противодействовать задержке жидкости, вызванной эстрогенами.

Половые гормоны не только оказывают влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, но также и на задерж­ку натрия и жидкости в интерстициальных пространствах ор­ганизма. Это свидетельствует о том, что некоторые стероидные гормоны яичников играют важную роль в балансе жидкости в организме и, следовательно, в развитии отеков.

Дроспиренон — первый прогестаген, включенный в состав КОК, который обладает антиминералокортикоидной актив­ностью и может противодействовать возникновению отеков, вызванных действием эстрогенов. Этим объясняется умерен-

ный диуретический эффект дроспиренона, при этом он не вы­зывает изменений электролитного баланса при назначении его] в комбинации с этинилэстрадиолом.

Успешное применение прогестагенов, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложне­ний и побочных реакций, индивидуального подхода в зависи­мости от возраста, состояния здоровья и переносимости пре­парата.

Биологическое действие различных прогестагенов пред-1 ставлено на рисунке 2.9.

Таким образом, в настоящее время синтез новых прогести-нов, и в том числе прогестинов с антиминералокортикоидны-ми свойствами, позволяет дифференцированно подойти к на­значению контрацепции и вносит еще один серьезный вклад в эволюцию контрацепции.