Лекция 6

3.Основы современного компьютерного дизайна ЛП

Описание разделов:

3.Основы современного компьютерного дизайна ЛП Подготовка тематической библиотеки веществ к компьютерному скринингу. Машинное предсказание вида биоактивности и вероятности её проявления на основе знания строения множества лекарственных веществ, фармакофорных групп и других типов дескрипторов соединений, подвергаемых кластерному статистическому анализу.
Виртуальный скрининг на основе знания строения биомишени. Принцип докинга ЛП к биомишени. Количественная зависимость «строение – биоактивность» (QSAR). Учёт стерических эффектов. Построение модели комплекса ЛП с биомишенью алгоритмами постепенного конструирования ручной постадийный метод), генетики, табу-поиска, «отжига», метода Монте-Карло и подгонки. Оценка свободной энергии связывания ЛП с биомишенью. Фильтрование смоделированной библиотеки виртуальных хитов для отбора оптимальных из них с целью проведения экспериментального биоскрининга.
Дизайн фармакофора. Принцип совмещения молекулярных структур и силовых полей. ГАМКподобные нейротропные ЛП.
Дизайн потенциальных ЛП, основанный на знании трёхмерного строения биомишени. Компьютерные методы оценки взаимодействия ЛП с мишенью-рецептором. Методы трёхмернопространственного соотношения «строение – биоактивность» (3D QSAR).

Машин скрининг ЕГО В РАЗДЕЛ №3 в НАЧАЛО

Накопленные к настоящему времени данные о результатах биоскрининга огромного массива веществ, их применении в медицине и детальных данных об их строении и механизме взаимодействия с биомишенью в организме позволили разработать и успешно применять программы для компьютерного прогнозирования биоактивности любых синтезированных или еще не полученных соединений. Этот принцип машинного биоскрининга полезен для более целенаправленного конструирования и синтеза новых структур с высоким потенциалом ожидаемой биологической активности. Подобное использование компьютерной техники может быть основано на кластерном анализе большого массива уже известных лекарственных веществ, сгруппированных по их структуре или по видам проявляемым ими биоактивностей. Кластерный анализ является статистическим методом оценки биоактивности на основе ее проявления в классах и группах веществ, которые обладают аналогичными структурными элементами и физико-химическими свойствами, отражаемыми в наборе дескрипторов. Например, подобные дескрипторы могут включать до нескольких сотен топологических и геометрических характеристик (растворимость, т.пл., т. кип., плотность, поляризуемость, ионизация, электронные эффекты, стереохимические эффекты и т.п.).

Другим типом машинного анализа служит моделирование на ЭВМ механизма взаимодействия лекарственного вещества с биорецептором или иных эмпирических связей лекарства с биомишенями. К настоящему времени разработаны и успешно используются для поиска новых эффективных лекарств как обычная методология количественной оценки связи структура-биоактивность (QSAR), которая базируется на дескрипторном описании структур взаимодействующих веществ, так и трехмерная (3D QSAR), где учитываются также стерические и электростатические поля, окружающие молекулу биоактивного лиганда и активный участок молекулярной биомишени. Подобное машинное " сито" (скрининг) экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных веществ. Однако выявление принципиально новых видов активности или новых видов фармакофорных группировок будет еще долгое время основываться на эксперименте и интуиции исследователя.

Чтобы каждый из Вас «… научился речи и письму и воспринял от этого ещё большее знание». Из «Жития Константина Философа» (Х век).

Описание разделов главы 3:

3. Основы современного компьютерного дизайна ЛП

3.1. Общая схема компьютерного конструирования нового ЛВ

3.2. Подготовка библиотек веществ к компьютерному скринингу (in silico) 3