Мыши с ускоренным старением (SAM).

Линия SAM создана на основе линии AKR/J. Для мышей исходной линии (AKR/J) характерна высокая частота лейкозов (до 80%). Этот признак унаследовали и мыши линии SAM. В этой линии выделяют 2 сублинии животных - SAMP, живущие 12-15 месяцев, и мыши SAMR (контроль), доживающие до 23 месяцев. Гены, отвечающие за ускоренное старение у мышей линии SAM, находятся в 4, 14, 16 и 17 хромосомах. Животные SAMP нормально развиваются до 4 месяцев, а затем начинают проявляться признаки старения: потеря шерсти, кожные изъязвления, снижение локомоторной активности, ухудшение памяти и способности к обучению, нарушается циркадный ритм женской половой системы, поражается сердце, появляется катаракта, увеличивается продукция активных форм кислорода. Существует несколько гипотез, объясняющих ускоренное старение у этих животных. У SAMP повреждаются гены митохондриальной ДНК (мтДНК), поэтому нарушается работа ЭТЦ (электронно-транспортной цепи) в митохондриях. Из-за дефектов компонентов дыхательной цепи активно теряются электроны, и образуются свободные радикалы, повреждающие органические молекулы клетки. Другие причины высокого уровня радикалов у этих мышей связаны с нарушением работы цитохрома Р 450 и повышением активности моноаминоксидазы b (МАО b), которая снижает уровень естественного антиоксиданта дофамина.

5.1.4.Мыши с мутацией гена klotho (kl/kl).

Ген назван в честь греческой богини Клото, ткущей нить жизни. Аутосомная рецессивная мутация приводит к изменениям, похожим на признаки старения у человека (снижение массы тела, бесплодие, атеросклероз, атрофия тимуса и кожи, остеопороз, эмфизема легких, снижение уровня гормона роста). Признаки начинают проявляться с 3-4 недели жизни мышей, а гибнут они в 8-15 недель. Непосредственная причина смерти неясна.

Аналогичный ген есть у человека, называется он также и находится в длинном плече 13 хромосомы (13q 12). Белок этого гена у человека и мыши идентичен на 86%. Однако, у людей не описано ни одного случая ускоренного старения из-за мутации в этом гене. С другой стороны, обнаружено, что определенные SNP (однонуклеотидные замены) в этом гене могут быть связаны с долгожительством (выживанием после 75 лет). Интересно, что у людей этот ген не работает как раз в тех органах, которые больше всего поражаются у мышей (желудок, кожа, кости, легкие).

Введение этого гена с помощью аденовируса крысам линии OLETF с высокой частотой развития атеросклероза, который приводит к гипертонии, ожирению и гипергликемии, снизило поражение эндотелия сосудов и артериальное давление. Можно ли использовать этот ген для генотерапии атеросклероза?

5.1.5.Мыши с нокаутными генами P53 и RB («gene knockout»).

Ген P53 относится к группе генов контроля клеточных делений и является супрессором опухолевого роста. Его продукт, фосфопротеин - р53, блокирует клеточный цикл при клеточном стрессе или при повреждении ДНК. У трансгенных мышей с «gene knockout» по обоими аллелями гена (P 53 -/-) наблюдали раннее развитие опухолей (в основном лимфом и сарком) и снижение продолжительности жизни.

У линии мышей с повышенной активностью гена P53 (+/m) наблюдали преждевременное старение и пониженную частоту образования спонтанных опухолей по сравнению с диким типом P53 (+/+). Старение, по-видимому, обусловлено тем, что ген р53 отвечает и за включение апоптоза, массированный запуск которого ведет к старению всего организма.

Ген RB также является геном – супрессором опухолевого роста. Он регулирует вступление клетки в S-период клеточного цикла. При скрещивании 2-х линий мышей с «gene knockout» P53 и RB, у потомства намного быстрее развивались разнообразные опухоли, чем при выключении одного из генов. Очевидно, чем больше генов клеточного цикла в клетках имеют повреждения, тем больше риск развития рака.