Клинический полиморфизм наследственных болезней.

Сложность диагностики наследственных болезней, помимо их огромного числа, связана с их клиническим полиморфизмом. Различная степень проявления клинических признаков при одном заболевании обусловлена часто вариабельной экспрессивностью мутантного гена. Так, умственная отсталость при одних и тех же заболеваниях может варьировать от легкой до тяжелой степени.

Клинические проявления одного и того же заболевания у разных больных могут различаться из-за генетической гетерогенности наследственной патологии, которая может быть обусловлена разными мутациями в одном гене (аллельная гетерогенность), либо мутациями в разных генах (локусная гетерогенность).

Аллельная гетерогенность обусловлена тем, что разные мутации одного гена по-разному влияют на его экспрессию. Так, например, мутации и в гене CFTR приводят к нарушению транспорта хлора, но нарушения процесса транспорта могут быть обусловлены разными мутациями одного гена:

1. Мутации типа нонсенс, сдвиг рамки считывания, сплайсинговые мутации приводят к возникновению блока синтеза полноразмерного белка, транспортирующего хлор. В этом случае велика тяжесть клинических проявлений муковисцидоза, которые сопровождаются поражением поджелудочной железы.

2. Мутации типа миссенс приводят к нарушению процессинга белка, к нарушению функции белка и к ограничению трансмембранного переноса хлора. Такие нарушения у больных дают мягкую клиническую картину муковисцидоза, у них отсутствует поражение поджелудочной железы.

При сочетании в компаунде миссенс и нонсенс мутаций проявляется умеренная форма муковисцидоза, при этом у больных мужчин наблюдаются нарушения сперматогенеза, обусловленные двусторонним недоразвитием семявыносящих протоков. Таким образом, клинические проявления мутации гена CFTR существенно зависят от природы мутаций и от того, как мутация проявляется в белковом продукте или его функциональной активности. Для других генов справедливы те же закономерности.

Локусная гетерогенность связана с полигенным контролем сложного биохимического пути, приводящего к образованию необходимого продукта, то есть мутации разных генов приводят к единому патогенетическому механизму заболевания, как это описано при болезни Альцгеймера и синдроме Элерса-Данлоса. Болезнь Альцгеймера контролируется генной сетью, включающей 5 генов: PS1, PS2, APP, ApoE4 и A2M, а синдром Элерса-Данлоса контролируется 7 различными коллагеновыми генами COL.