Химические мутагены.

Химические мутагены считаются наиболее опасными среди всех мутагенов. На первом месте по степени вреда стоят алкоголь и табак, потому что обычно они действуют на человека длительное время.

Мутагенное действие выявлено и у огромного количества лекарственных препаратов, применяемых в медицине - транквилизаторы, антибиотики (пенициллин), антиконвульсанты, антагонисты фолиевой кислоты (сульфаниламиды), салицилаты (аспирин), анестетики, психотропные вещества, стероидные гормоны. Важно отметить, что все они проявляют мутагенный эффект при применении дозы, превышающей терапевтическую.

Среди лекарственных препаратов существуют вещества цитостатического действия, лечебный эффект которых часто связан с их мутагенными свойствами. Цитостатики вызывают повреждения ДНК всех активно делящихся клеток (опухолевых, стволовых) и останавливают клеточные деления. К таким препаратам относят циклофосфан (ЦФ) и нитрозометилмочевину (НММ), представляющие собой алкилирующие соединения. Они вызывают, например, алкилирование азотистых оснований (присоединение алкильных или чаще метильных групп), приводящее к мутациям типа замены оснований. Причем, НММ является мутагеном прямого действия. Попадая в организм НММ разрушается без участия ферментов, продукты распада метилируют азотистое основание гуанин в 7-м положении с образованием химически модифицированного 7-метилгуанина. Репликация такой модифицированной ДНК сопровождается ошибками типа замены нуклеотидов или одноцепочечных разрывов. Кроме того, НММ повреждает мембраны клеток, окисляет липиды с образованием множества свободных радикалов кислорода, напр., О² - супероксид-радикал.

В отличие от НММ, ЦФ является мутагеном непрямого действия, то есть он не проявляет мутагенного эффекта до тех пор, пока не подвергнется воздействию ферментов детоксикации, находящихся на мембране гЭПС. ЦФ также метилирует гуанин в 7-м положении, вызывая генные и хромосомные мутации. Известно, что при лечении циклофосфаном больных со злокачественными опухолями доля аномальных метафаз возрастает с 3-7% перед лечением до 8-35% в процессе лечения. При увеличении дозы ЦФ доля аномальных митозов у человека увеличивается по экспоненте, т.е. чем больше доза, тем больше частота мутаций. Однако, уже через сутки после введения препарата количество клеток крови (лимфоцитов) с аномальными метафазами уменьшается.

Смысл применения цитостатиков при лечении онкологических заболеваний состоит в индуцировании мутаций в ДНК и в запуске апоптоза или механизма самоуничтожения дефектной клетки. Поскольку в первую очередь повреждаются активно делящиеся клетки, то они и погибают. На подобный эффект рассчитана не только химиотерапия, но и лучевая терапии рака, поскольку ионизирующее излучение также вызывает повреждения ДНК в активно делящихся клетках.