Биологические мутагены.

К мутагенам биологической природы можно отнести ретровирусы и мобильные генетические элементы (МГЭ).

Известны вирусы, обладающие тканевой специфичностью и вызывающие злокачественное перерождение (малигнизацию) клеток определенных тканей. Например, причиной лейкоза могут быть вирусы лейкемии, поражающие клетки костного мозга, головного мозга, селезенки. РНК-содержащие ретровирусы, попав в клетки, способны осуществлять обратную транскрипцию и синтезировать ДНК по матрице РНК с помощью собственного фермента обратной транскриптазы. Затем с помощью другого вирусного фермента – интегразы двуцепочечная ДНК встраивается в ДНК хозяйской хромосомы, и с неё начинают синтезироваться вирусные РНК и белки, из которых собираются новые вирусные частицы.

Мобильные генетические элементы или транспозоны получили свое название из-за способности перемещаться по геному организма в пределах одной хромосомы или между разными хромосомами. Мобильная ДНК представляет собой отдельные повторяющиеся фрагменты со специальной структурной организацией. Способность к перемещению или транспозиции осуществляется двумя путями: 1-й путь – с помощью специальных ферментов для вырезания и встраивания повтора в любой участок хромосом, 2-й путь - с помощью гена фермента - обратной транскриптазы, который обеспечивает построение дополнительной копии ДНК по матрице РНК, с последующим внедрением копии в хромосому с помощью рекомбинации. В первом случае такие последовательности называются транспозонами, во втором - ретропозонами. Транспозиция является достаточно редким событием, которое происходит с частотой 1: 1 000 000 клеток. У эукариот подвижные генетические элементы составляют 10-30% от всей ДНК.

В геноме человека существуют несколько классов мобильных генетических элементов. Они включают в себя относительно короткие до 500 п.о. повторы (Sine-семейство) и относительно длинные до 6500 п.о. (Line-семейство). К Sine-семейству относятся самые изученные Alu-повторы, а к Line-семейству - повторы L1, выявленные в геноме человека.

На гаплоидный геном приходится 105-106 его копий Alu-повторов, содержащих сайты рестрикции для Alu-рестриктазы. Alu-повтор представляет собой последовательность нуклеотидов примерно в 300 п.о., внутри которого находится промотор для РНК-полимеразы III. Поэтому возможна транскрипция Alu-ДНК с последующей обратной транскрипцией и образованием дополнительной копии Alu-ДНК. Эта дополнительная копия может встраиваться, как во внегенные, так и во внутригенные области хромосомы. Обычно такие копии находятся в интронах и не кодируют белков.

Вставки Alu-повторов в экзоны обычно приводят к инактивации гена, так как Alu-повторы не содержат открытых рамок считывания, но зато содержит nonsense- или stop-кодоны. Если Alu-повтор встраивается на границе интрон-экзона, то это приводит к нарушению сплайсинга. В том же случае, если Alu-повтор встраивается в интроны или промоторы, то возможно изменение работы гена, или такая мутация окажется нейтральной.

Примерами инсерционной инактивации гена является гемофилия В; примерами болезней, вызванных незаконной рекомбинацией Alu-повторов является α - и β -талассемия, миопатия Дюшена, семейная гиперхолестеринемия, синдром Элерса-Данлоса. В геноме человека сформировался инсерционно-делеционный полиморфизм (от лат. inserto - вставлять и delē re - уничтожать) по Sine- и Line-повторам. Эти мобильные генетические элементы играют важную роль в возникновении наследственных и ненаследственных заболеваний человека, поскольку они способны индуцировать новые инсерционные мутации за счет ретропозиций, либо вызывать геномные перестройки за счет незаконной гомологичной рекомбинации между разными копиями транспозонов.

Следует отметить, что вклад инсерционных мутаций в развитие наследственных заболеваний человека относительно невелик, поскольку существует жесткий контроль перемещений МГЭ со стороны клетки. Предполагают, что может существовать репрессор, который подавляет транскрипцию МГЭ.