Генетический анализ родословной

На основе тщательно составленной родословной можно определить:

1) тип наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с полом и т. д.;

2) генотип многих лиц родословной (касательно определённого гена);

3) вероятность рождения детей с наследственным дефектом;

4) выявить гетерозиготных носителей мутантного гена.

При анализе родословных вначале устанавливают наследственный характер признака. Если в родословной встречается один и тот же признак (болезнь) несколько раз в разных поколениях, то можно предположитьего наследственную природу, за исключением фенокопий (если патогенный фактор влиял на женщину в течение всех её беременностей). В случае фенокопий нужно помнить, что те же самые профессиональные вредности и внешние факторы вызывают подобные заболевания у членов одной семьи.

Если необходимо определить количественные отношения при расщеплении, (т.е. определить генотип членов родословной), то анализируют несколько сходных родословных.

Затем необходимо установить тип наследования признака (или болезни). Известно, что разные признаки организма, а также многие болезни могут быть обусловлены как доминантными, так и рецессивными генами, а также генами, сцепленными с полом. Поэтому, вероятность проявления того или иного признака в потомстве будет разная в зависимости от типа наследования.

Для определения типа наследования анализируют родословную, учитывая следующие моменты:

1) встречается ли изучаемый признак во всех поколениях и многие ли члены родословной обладают им;

2) одинакова ли его частота у лиц обоих полов и у лиц какого пола он встречается чаще;

3) лицам какого пола передается признак от больного отца или больной матери;

4) есть ли в родословной семьи, в которых у обоих здоровых родителей рождались боль ные дети, или у обоих больных родителей рождались здоровые дети;

5) какая часть потомства имеет наследуемый признак в семьях, где болен один из родителей.

В зависимости от локализации мутантных генов (в аутосоме или в половой хромосоме - гетерохромосоме) и особенностей генных взаимодействий (доминантность, рецессивность и др.) различают такие важнейшие типы наследования моногенных признаков (в том числе и наследственных болезней) у человека:

1) аутосомно-доминантный (если доминантныйгенлокализован в аутосоме);

2) аутосомно-рецессивный;

3) аутосомно - кодоминантный (если алельные гены кодоминантны и находятся в гомологичных аутосомах);

4) Х-сцепленный доминантный;

5) Х-сцепленный рецессивный;

6) У-сцепленный тип;

8) цитоплазматический тип.

В зависимости от типа наследования общая картина родословной выглядит по-разному.

1. При аутосомно-доминантном наследовании признак пробанда передаётся из поколения в поколение лицам любого пола. При этом мутантный ген локализован в аутосоме и проявляется как в гомозиготном (АА), так и в гетерозиготном (Аа) состоянии. По такому типу наследуются брахидактилия (отсутствие двух дистальных фаланг пальцев – короткопалость), хондродистрофическая карликовость, катаракта глаз, хрупкость костей, веснушчатость, синдром Марфана (“паучьи пальцы”). По аутосомно-доминантному типу наследуются и нормальные моногенные признаки человека - темный цвет глаз, вьющиеся волосы, прямой нос, ямочка на подбородке, ранее облысение у мужчин, белый локон надо лбом, способность свертывать язык в трубочку и т.д.

Клинические проявления болезни могут значительно варьировать в зависимости от экспрессивности и пенетрантности гена. Экспрессивностью называется степень фенотипического проявления гена (в нашем случае – тяжесть заболевания). При высокой экспрессивности гена развивается тяжелая, часто с летальным исходом форма заболевания, при низкой – человек внешне здоров. Доминантный ген может обладать разной степенью экспрессивности, что затрудняет установление аутосомно-доминантного типа наследования. Например, при тяжелых формах синдрома Марфана наблюдаются: классическое поражение костной системы (сколиоз или кифосколиоз, деформация грудины, высокий рост), нарушение зрения (двусторонний вывих хрусталика) и сердечно-сосудистой системы (расширение аорты). Наблюдаются и стертые формы синдрома Марфана, которые не диагностируются (астеническое телосложение, арахнодактилия – “паучьи пальцы”, небольшая миопия). Слабо выраженные клинические формы болезни могут легко пропускаться, тогда родословная также теряет свой “классический” вид, появляются пропуски поколений. Кроме того, не все аутосомно-доминантные болезни полностью проявляются. Проявление действия доминантного гена характеризуется пенетрантностью.

Пенетрантность доминантного гена - это частота проявления мутантного гена среди всех его носителей. Она определяется отношением числа особей, имеющих данную болезнь (или признак) к числу особей, имеющих данный ген, выраженным в процентах. Например, пенетрантность атеросклероза 40%, синдрома Марфана 30%, ретинобластомы 80% и т.д. Если при доминантном типе наследования следовало ожидать пораженными половину всех детей, то пенетрантность можно вычислить делением количества пораженных детей в данной семье на половину всех родившихся детей. Например, в восьми семьях одной фамилии при гетерозиготности одного больного родителя из 60 детей 10 больны тем же заболеванием. Необходимо определить, какова пенетрантность патологического гена в данном роду?

т.е. 33 %, или 0, 33.

Поэтому вероятность рождения больных детей с данным доминантным заболеванием в этой семье равняется не 0, 5, а 0, 5 х 0, 33 = 0, 165, или 16, 5 %. При разных заболеваниях пенетрантность разная и зависит от влияния факторов среды и генов – модификаторов признаков данного организма.

Человек с патологическим доминантным признаком почти всегда гетерозиготен. Если, например, шестипалый человек ступает в брак с нормальным пятипалым, то вероятность передачи доминантного гена ребёнку составит ½, и поэтому половина детей (при условии их достаточной численности) будут иметь признак полидактилии, так как пенетрантность гена полидактилии равна приблизительно 100 %.

Моногенно обусловленные доминантные болезни в самых простых случаях наследуются так же, как и полидактилия (с вероятностью рождения больных детей в семье больного ½ или 50%). Но не все доминантные гены имеют полное проявление. Так, в случае отосклероза доминантный ген проявляется фенотипически лишь у 50 % индивидов. Поэтому вероятность рождения больного ребёнка составит не ½, а ½ *½, т.е. 0, 25 %.

Не все заболевания проявляются сразу же при рождении. Иногда тяжелое доминантное заболевание проявляется только во время или после репродуктивного периода. Например, хорея Гентингтона (дегенеративное заболевание нервных клетокв базальных ганглиях, приводящее к непроизвольным движениям, изменениям личности и постепенно нарастающему слабоумию) обычно проявляется в 35 - 60 лет, поэтому при прогнозировании подобных заболеваний производится вычисление по формуле Рюдина:

где М - число больных; в - число всех наблюдений, а - число лиц, не достигших критического возраста; а’ - число лиц в критическом возрасте; К – прогнозируемая вероятность заболевания.

Для анализа количественных закономерностей расщепления в потомстве приходится, как и при работе с растениями и животными, суммировать несколько генеалогий, а материал обрабатывать статистически. Только для человека, в отличие от растений и у животных, происхождение которых известно, трудность состоит в доказательстве генотипической однородности родителей – родоначальников генеалогий. На рисунке 3 изображены две генеалогии.

Рис.3 Родословные человека, на которых можно провести количественный учёт расщепления

При рассмотрении их видно, что в потомстве больных родителей почти всегда появляются больные дети, причем у каждого больного ребенка хотя бы один родитель обязательно больной. Следовательно, анализируемая болезнь наследуется как доминантный признак. Для анализа количественных соотношений при расщеплении необходимо суммировать потомков в браках больного и здорового родителей. В генеалогиях на рисунке 3 таких браков 11. Однако в двух родоначальных браках происхождение бальных неизвестно, т.е. были ли их родители больными или здоровыми; поэтому для выравнивания материала их из анализа исключают.

В девяти браках, где точно известно, что больной родитель произошел от брака больного и здорового (т.е. гетерозиготен), насчитывается 16 здоровых и 16 больных детей. Это соотношение точно совпадаете с отношением 1: 1 т.е. соответствует соотношению при скрещивании Аа*аа. Следовательно генотип больного родителя Аа, здорового – аа.

Рецессивные аутосомные гены, которые часто встречаются, будут находится в популяции человека в значительней концентрации, если их носители (аа) способны вступать в брак и давать потомство. В этом случае становятся очень вероятными браки аа х Аа, в потомстве от которых наследование данного признака будет имитировать наследование по доминантному типу 1: 1. Но, зная тип наследования и проявления доминантных и рецессивных генов даже в случае малочисленных семей, но при достаточном количестве, можно установить истинный характер наследования.

2. При аутосомно-рецессивном типе наследования анализируемые признаки в некоторых поколениях не встречаются, хотя в предыдущих они были. Происходит как бы «перескок» признака через поколение. Дети, обладающие анализируемым признаком, могут появиться у родителей, которые такого признаканеимели.

По аутосомно-рецессивному типу наследуются рыжие волосы, альбинизм, склонность к полемиелиту, сахарный диабет, фенилкетонурия и др. Родители носителя рецессивного гена, вызывающего болезнь, чаще здоровы, так как являются гетерозиготными носителями данного гена (Аа х Аа). При таком браке гомозиготные больные могут появляться с частотой 25%, а при ограниченней численности детей, например, двух в семье, появление двух больных детей равно произведению вероятностей.

Известно, что частота возникновения наследственных аутосомно-рецессивных заболеваний находится в прямой зависимости от степени распространенности мутантного гена среди населения. Частота таких болезней особенно повышается в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков. Такие браки отрицательно влияют на наследственность, на что указывает тот факт, что умственная отсталость среди детей от родственных браков в 4 раза выше, чем в семьях с неродственными браками. Вероятность рождения детей с рецессивными заболеваниями при неродственных браках мала, но она возрастает в инбредных (близкородственных) браках. В изолятах (небольших популяциях, отделенных от других людей вследствие географических, кастовых, религиозных и других причин) частота наследственных заболеваний может возрастать в сотни раз. Так, в одном из отдаленных поселений Швейцарии среди 2200 жителей было выявлено 50 глухонемых и 200 человек с дефектами слуха. Среди индейцев Панамы существует изоляты, в которых частота альбиносов составляет 1: 132, тогда как в популяциях стран Европы -1: 20000.Таким образом, генеалогические исследования со всей очевидностью показали нежелательность заключения близкородственных браков.

Наиболее просто изучать характер наследования признака при анализе потомства в браках, где супруги имеют одинаковые признаки. Однако при малочисленности семей этого критерия недостаточно. Появление одного или двоих здоровых детей в семье ещё не исключает возможности появления больного, если родители гетерозиготны. Поэтому приходится прибегать к одновременному анализу нескольких родословных с одним и тем же признаком.

При аутосомно-рецессивном типе наследования (как и при аутосомно-доминантном) возможны различная степень экспрессивности и пенетрантности признака. К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся многие болезни обмена веществ, среди которых фенилкетонурия, галактоземия, альбинизм, муковисцидоз, пигментная ксеродерма (рак кожи) и др. Установлено, что рецессивные заболевания чаще диагностируются в раннем возрасте.

Помимо аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного типов наследования у человека выявляются также неполное доминирование, кодоминирование и сверхдоминирование.

Неполное доминирование связано с промежуточным проявлением признака при гетерозиготном состоянии аллелей (Аа).По типу неполного доминирования у человека наследуются выпуклость губ, размеры рта и глаз, расстояние между глазами, нос средних размеров.

Кодоминирование – это такое взаимодействие аллельных генов, при котором в гетерозиготном состоянии оказываются и работают вместе два доминантных гена одновременно, то есть каждый аллель детерминирует свой признак. У человека по типу кодоминирования наследуются группы крови системы АВО, МN.

Явление сверхдоминирования связано с тем, что в ряде случаев доминантные гены в гетерозиготном состоянии проявляются сильнее, чем в гомозиготном. Это понятие коррелирует с эффектом гетерозиса и связано с такими сложными признаками, как жизнеспособность, общая продолжительность жизни и др.