Современные представления о принципе Дейла.

Дейл (1875-1968) – английский физиолог, в 1914 г. им было выделено вещество ацетилхолин, позже, уже в тридцатые годы он вместе со своими сотрудниками показал, что ацетилхолин является нейромедиатором в нервно-мышечном синапсе. Полученные данные позволили Дейлу сформулировать предположение о том, что поскольку каждый нейрон представляет собой единую метаболическую систему то, следовательно, во всех его пресинаптических окончаниях должен высвобождаться один и тот же медиатор. Это предположение и было названо принципом Дейла. Однако, в последние годы получены данные, убедительно свидетельствующие о совместимости нейроактивных веществ в одном нейроне, о возможности синтеза, транспорта и выведения одним и тем же нейроном нескольких разных нейроактивных в-в, в том числе и нейромедиаторов.

В современном звучании его можно сформулировать как положение о метаболической зависимости аксона и его окончаний от тела клетки. Т. обр. в настоящее время представление о хим. проведении сигналов в нервной клетке основывается на принципе множественности хим. сигналов, это подразумевает, что в индивидуальном нейроне синтезируется более одного медиатора, при этом каждое пресинптическое окончание способно выделить несколько медиаторов, сочетание которых может быть неодинаковым для разных синапсов одного и того же нейрона. Поэтому привычное понятие “один нейрон- один медиатор” следует понимать как условное.

18. Отличие некроза от апоптоза. Роль стволовых клеток и апотоза в индивид. развитии и некоторых нервных заболеваниях.

Некроз (греч. nekros - мертвый) возникает в результате прямого воздействия патогенного фактора (микроорганизм, ишемия и др.), нарушающего целостность мембраны клетки. Это приводит к массивному выбросу индукторов воспаления и к миграции иммунных клеток к очагу поражения. В результате в зоне поврежденной клетки развивается септическое или асептическое (в зависимости от причины) воспаление. При этом происходят характерные изменения как в ядре, так и в цитоплазме. Ядро сморщивается, наблюдается конденсация хроматина (каропикноз), затем он распадается на глыбки (каризрексис) и растворяется (кариолизис). В цитоплазме происходят денатурация и коагуляция белков. Мембранные структуры распадаются. Нарушаются окислительно-восстановительные процессы и синтез АТФ в митохондриях, и вся клетка начинает страдать от нехватки энергии. Постепенно клетка распадается на отдельные глыбки, которые захватываются и поглощаются макрофагами. На месте в прошлом функционально активной клетки формируется соединительная ткань.

Апоптоз (греч. аро - отделение + ptosis - падение) по морфологическим признакам существенно отличается от некроза и имеет ряд специфических особенностей. Факторами, инициирующими апоптоз, являются возрастание экспрессии генов - индукторов апоптоза (или угнетение генов-ингибиторов) либо повышенное поступление кальция внутрь клетки. Клеточная мембрана при этом остается сохранной. Несмотря на внешнюю сохранность мембраны митохондрий, нарушаются окислительно-восстановительные процессы в основном за счет блокирования 1 митохондриального комплекса. Результатом описанных выше процессов является возрастание синтеза протеаз, которые начинают постепенно расщеплять внутриклеточные структуры. От мембраны клетки отщемляются небольшие везикулы, наполненные содержимым цитоплазмы (митохондрий, рибосомы и др.), окруженные мембранным липидным бислоем. Клетка соответственно уменьшается в объеме и сморщивается. Отщепившиеся везикулы поглощаются соседними клетками. Ядро сморщивается на завершающих стадиях процесса, хроматин частично конденсируется, что говорит о сохранной активности ряда участков ДНК. Оставшиеся от клетки элементы фагоцитируются тканевыми макрофагами без развития воспалительной реакции и формирования соединительной ткани.

Результатом апоптоза является постепенное и медленное избавление от " ненужных" в функциональном отношении на данный момент клеток. При этом не развивается воспаление и не нарушается нормальное функционирование соседних клеток, а также не происходит соединительнотканного замещения, что позволяет сохранить структуру органа. Функциональные элементы клетки, находящейся в состоянии апоптоза, не разрушаются, а поглощаются другими клетками и могут использоваться дальше. Особенно большую роль апоптоз играет в эмбриогенезе, когда важно постепенно избавляться от выполнивших свою функцию клеток, а активное фагоцитирование с развитием реакции воспаления может нарушить созревание плода.

Среди заболеваний нервной системы особую роль апоптоз играет в развитии церебральных дегенерации. Триггерные факторы апоптоза ЦНС сегодня изучены недостаточно. Предполагаются влияние нейротропных, персистирующих внутриклеточно вирусов; нарушение считывания генетической информации; воздействие индукторов апоптоза. Все эти факторы пока еще не получили достаточного подтверждения.

Общим для всех дегенеративных заболеваний ЦНС является снижение устойчивости нервных клеток к стимуляторам апоптоза - эксайтоаминокислотам, вирусным белкам или ионам кальция (см. выше). Однако цепь событий, приводящих к апоптозу, имеет существенные различия при разных заболеваниях

Болезнь Паркинсона (БП). В патогенезе БП важную роль играет нарушение функции митохондрий за счет блокирования 1 митохондриального комплекса. Результатом этого является снижение содержания в клетках АТФ и последующее уменьшение образования глутатиона - универсального антиоксиданта ЦНС. Следующим этапом патогенеза является окислительный стресс, связанный с накоплением свободных радикалов. В условиях окислительного стресса происходит активация NMDA-рецепторов, приводящая к повышенному входу кальция внутрь клетки и дальнейшему развитию апоптоза; некоторые авторы считают также, что окислительный стресс может дополнительно вызывать экспрессию гена р53 с последующей стимуляцией дегенерации нервных клеток. Процесс избирательно поражает нейроны подкорковых образований мозга, в большей степени стриатума и компактной части черного вещества. Изучение медикаментозной терапии БП с этих позиций показало, что специфическая терапия препаратами леводопы может активировать апоптоз, поскольку усиливает окислительный стресс. Так, при обработке культуры нейронов раствором дофамина в физиологической концентрации (0, 1-1 мМ) в течение 24 ч обнаружены признаки, характерные для апоптоза: фрагментация ДНК, дезинтеграция аксонов, сморщивание клеток. Такие же изменения наблюдались и при обработке клеточных культур раствором леводопы. Напротив, применение агонистов дофаминовых рецепторов и блокаторов моноаминоксидазы типа В приводит к увеличению выживаемости культуры стволовых клеток в эксперименте, что предположительно связывают с активацией нейротрофических факторов, ингибирующих апоптоз. W. Tatton сообщает, что нейропротективное действие препаратов - ингибиторов моноаминоксидазы (L-депренил) может также быть результатом возрастания экспрессии генов-ингибиторов апоптоза.

Болезнь Альцгеймера (БА). Патогенез БА до настоящего времени остается невыясненным. Одним из возможных патогенетических механизмов считается внутриклеточное отложение (3-амилоида и предшественника амилоидного белка (amyloid precursor protein - АРР). В первую очередь при этом страдают ацетилхолинергические нейроны базального ядра Мейнерта, результатом чего являются недостаточность холинергических терминалей и дегенерация клеток коры головного мозга, преимущественно теменно-височно-затылочной области.

В нейронах, хронически обрабатываемых раствором, содержащим компоненты амилоида, развиваются изменения, типичные для апоптоза: отпочковывание везикул от мембраны и фрагментация ДНК. Процессы, происходящие в культуре клеток, при этом равнозначны при воздействии как (3-амилоида, так и АРР. Помимо этого, отмечается внутриклеточное отложение амилоида, также препятствующее нормальной жизнедеятельности клетки.

Не исключено, что апоптоз при БА реализуется по механизму ускоренного старения с патологическим накоплением кальция внутри клетки за счет активации NMDA-рецепторов с последующей активацией протеаз и разрушением клеточных структур.

Синдром Дауна (СД). СД, или трисомия хромосомы 21, является одной из наиболее частых генетических причин умственной отсталости. Основными характерными признаками СД служат уменьшенное количество нейронов ЦНС и извращенное дифференцирование нервных клеток. Причины и ход нейродегенеративного процесса при СД до конца не выяснены. Показано, что кортикальные нейроны эмбрионов с трисомией-21 до определенного момента нормально развиваются в культуре, однако потом начинают подвергаться апоптозу. Представляет интерес тот факт, что при СД, как и при БА, отмечаются интрацеллюлярные отложения амилоида в церебральных нейронах, что, возможно, косвенно указывает на сходный патогенез этих заболеваний.