Тромбоцитопенії.

Тромбоцитопенії є одними з найчастіших форм геморагічного діатезу. Під цим терміном визначають стани при яких кількість тромбоцитів нижче 150*10⁹/л.

Класифікація. З практичної точки зору виділяють: первинну тромбоцитопе­нічну пурпуру (ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура) та вторинні, симптоматичні тромбоцитопенії.

Виділяють також набуті та спадкові форми тромбоцитопеній. В залежності від патогенезу тромбоцитопенії поділяють на:

- тромбоцитопенії, зумовлені порушенням продукції тромбоцитів;

- тромбоцитопенії, обумовлені підвищеним руйнуванням пластинок;

- тромбоцитопенії, зв’язані з порушенням розподілу пластинок.

Отже, тромбоцитопенії можуть бути спадкові або ж набуті. Необхідно звернути увагу на можливий зв’язок виникнення геморагічного діатезу з перенесеними інфекційними захворюваннями, прийомом медикаментів, профілактичними щепленнями, наявністю у хворого туберкульозу, колагенозу, лейкемії, захворювань печінки.

Клініка. Основними клінічними симптомами при тромбоцитопеніях є виникнення петехій, невеликих синяків та кровотечі зі слизових оболонок. Особливістю шкірних геморагій при тромбоцитопеніях є їх виникнення переважно без будь-якої причини, дрібноточковий характер, утворення невеликих синяків. Колір геморагій змінюється в залежності від їх давності, від пурпурно-червоного до зеленуватого та жовтого, частіше екхімози локалізуються на передній поверхні тулуба, верхніх та нижніх кінцівках, і, особливо, в місцях, де можливе тертя та стискання одягом (на шиї біля комірця, в місцях стискання гумкою). Характерне утворення крововиливів в місцях ін’єкцій. Тромбоцитопенія характеризується кровоточивістю зі слизових оболонок, ясен, носовими кровотечами, у жінок – рясними та тривалими менструаціями. При різкій тромбоцитопенії можуть виникати ниркові кровотечі, крововиливи в склеру або в сітківку ока, у мозок або мозкові оболонки. Часто кровотечі спостерігаються після екстракції зубів.

Діагностика. Основним лабораторним показником даного захворювання є значне зниження кількості тромбоцитів (нижче 100*10⁹/л). Кровоточивість проявляється в основному при зменшенні кількості тромбоцитів нижче 30*10⁹/л. Характерні морфологічні зміни тромбоцитів: пойкілоцитоз, перевага дрібних або

великих розмірів пластинок. Час кровотечі подовжується: час кровотечі за Дуке подовжується до 15 хв і більше, спостерігаєтсья позитивний симптом “джгута”, час зсідання крові є нормальним, здовжується гепариновий час. Тест генерації тромбопластину Біггс-Дугласа порушений. Для диференційної діагностики різних форм тромбоцитопеній суттєве значення має дослідження кісткового мозку.

До спадкових порушень тромбоцитопоезу належить анемія Фанконі, при якій геморагічний синдром маніфестується між 5 та 8 роком життя, він характеризується панцитопенією, вродженими вадами розвитку, особливо скелету та нирок.

Диференційний діагноз слід проводити з аномалією Май-Гегліна, яка характеризується тріадою симптомів: тромбоцитопенією, гігантськими формами тромбоцитів та базофільними вертеноподібними включенням в лейкоцитах (тільця Доле). Це захворювання успадковується за аутосомно-домінантним типом. Геморагічний діатез при цьому виражений слабо, спостерігається схильність до виникнення гематом, а у жінок менорагій. Кількість тромбоцитів зазвичай знижена і коливається в межах 40-80х10⁹/л. Час кровотечі може бути нормальним або незначно здовженим. Агрегація тромбоцитів з усіма агоністами в нормі. Лікування полягає в трансфузії концентрату тромбоцитів у випадку значних кровотеч.

Синдром Віскотт-Олдрича – це спадкове, імунодефіцитне захворювання, яке успадковується за рецисивним, зв’язаним з Х-хромосомою типом. Хворіють тільки хлопчики. Клінічні симптоми виявляються в перші місяці життя дитини і характеризуютсья тріадою: тромбоцитопенічний синдром, екзематозні висипання на шкірі та схильність до повторних інфекцій. Тип кровоточивості – мікроциркуляторний. При обстеженні виявляється спленомегалія, можливе незначне збільшення лімфатичних вузлів. Прогноз несприятливий. Більшість дітей помирає у віці до 5 років від рецидивуючих гнійних інфекцій, або крововиливів в життєво важливі органи. При цьому паралельно із значним зниженням кількості тромбоцитів виявляється їх морфологічні (мікроформи) і різні функціональні та біохімічні дефекти тромбоцитів. Кількість мегакаріоцитів в кістковому мозку нормальна, спостерігається значне зниженя сироваткового IgM, IgG, при значному підвищенні рівня IgE. Лікування симптоматичне. У частини хворих ефективна трансплантація кісткового мозку.

До набутих тромбоцитопеній, зумовлених зниженою продукцією тромбоцитів належать тромбоцитопенії, зумовлені гіпо- та аплазією мегакаріоцитарного апарату при апластичних анеміях, дією мієлосупресивних медикаментів та іонізуючого випромінювання, впливом хімічних речовин та медикаментів, які гальмують утворення тромбоцитів (тіазидові сечогінні, хронічний алкоголізм), а також тромбоцитопенії зумовлені вірусними інфекціями та витісненням кісткового мозку проліферативними процесами при гемобластозах. Помірна тромбоцитопенія спостерігається при В₁₂-дефіцитній, та фолієводефіцитній анеміях, хронічній нирковій недостатності.

Серед тромбоцитопеній, зумовлених підвищеним руйнуванням пластинок виділяють спадкові та набуті форми, а в кожній з них імунні та неімунні тромбоцитопенії (Я. І. Виговська, 1999) (табл. 69).

За характером конфлікту імунні тромбоцитопенії поділяють на 4 групи:

1. Ізоімунні (алоімунні) – неонатальна тромбоцитопенія. Розвивається при індивідуальній несумісності плоду і матері за тромбоцитарними антигенами. Проявляється геморагічним синдромом мікроциркуляторного типу через декілька годин після народження дитини (спостерігається у 0, 08% новонароджених).

2. Трансімунна (неонатальна) тромбоцитопенія розвивається у 50-70% новонароджених, які народились від матерів, що страждають на аутоімунну тромбоцитопенію і обумовлена проникненням материнських аутоантитіл через плаценту. Симптоми кровоточивості бувають легкими і зникають самостійно.

3. Гетероімунні тромбоцитопенії – виникають при зміні антигенної структури тромбоцитів під дією вірусів чи медикаментів і імунокомплексного руйнування клітин.

4. Аутоімунні тромбоцитопенії - результат передчасного руйнування клітин, на поверхні яких фіксовані аутоантитіла IgG, шляхом їх фагоцитозу макрофагами в селезінці і/чи печінці.

Аутоімунні тромбоцитопенії поділяються на ідіопатичні, коли причину аутоагресії не вдається встановити, і вторинні, які є наслідком аутоімунних захворювань, як системних (СЧВ, аутоімунний гепатит).

Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура. Вперше аутоімунну тромбоцито­пенічну пурпуру описав у 1735 році P. Werlhof в 10-річної дівчинки. В даний час під загальною назвою “ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура” об’єднують автоімунні форми тромбоцитопенії, причину аутоагресії при яких встановити не вдається і які проявляються у вигляді геморагічного діатезу з ізольованим дефіцитом тромбоцитів та мікроциркуляторним типом кровоточивості. Виділяють гостру та хронічні форми ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури.

Етіологія та патогенез. Гострою аутоімунною тромбоцитопенічною пурпурою хворіють переважно діти 2-9 років. Захворювання характеризується раптовим початком та швидким видужанням (до 6 місяців). Виникненню клінічних проявів нерідко передує вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів або травного тракту, у 10% випадків виникнення захворювання пов’язують з вірусом вітряної віспи, Ебштейн-Барр - вірусом, профілактичними щепленнями, імунотерапією БЦЖ. Руйнування тромбоцитів зумовлене імунологічною відповіддю організма, а не безпосередньою дією вірусу. Для вияснення механізму елімінації тромбоцитів при даній патології запропоновано декілька гіпотез (Я. І. Виговська, 1999):

1. Тромбоцити мають рецептор до Fc-фрагмента імуноглобулінів, до якого можуть приєднуватись імунні комплекси, що утворились в процесі захворювання.

2. Специфічні антивірусні чи антибактеріальні антитіла можуть навхрест реагувати з поверхневими структурами тромбоцитів.

3. Адсорбція антигену інфекційного збудника на поверхні тромбоцитів з наступним утворенням специфічних до оболонки тромбоцитів антитіл.

Хронічні форми аутоімунних тромбоцитопеній (тривалістю більше 6-ти місяців), причину аутоагресії при яких вияснити не вдається, прийнято називати ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою. Етіологія невідома. Захворювання нерідко розпочинається в період статевого дозрівання, частіше хворіють жінки. Клінічні прояви виявляються поступово, характерний хронічно-рецидивуючий або затяжний перебіг хвороби. Патогенетичні механізми зумовлені посиленим і прискореним руйнуванням тромбоцитів аутоантитілами проти власних тромбоцитів. Вільні антитромбоцитарні антитіла, які знаходяться у сироватці крові, визначаються лише у 20-30% хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру. Вони належать, переважно, до класу Ig G, рідко до Ig M. Антитіла класу Ig G проникають через плаценту і можуть зумовити тромбоцитопенію у частини новонароджених, матері яких хворіють аутоімунною тромбоцитопенією. Навантажені антитілами тромбоцитb фагоцитуються макрофагами, які мають рецептори до фрагменту Fc-імуноглобулінів. Основним місцем руйнування тромбоцитів є селезінка, рідше - печінка, інколи тільки печінка (при дуже високому рівні антитіл на тромбоцитах). Обговорюється важливість значення в індукції аутореактивних клонів В-клітин субпопуляцій CD4⁺-клітин, які виробляють γ -інтерферон (A. Cookie, 1995).

Клініка. Клінічна картина характеризується появою на шкірі хворих ознак кровоточивості мікроциркуляторного типу у вигляді дрібноточкових петехій, невеликих синців, геморагічних висипань на слизовій оболонці ротової порожнини. Характерна кровоточивість слизових оболонок носа, ясен. Екхімози на шкірі частіше локалізуються на передній поверхні тулуба, верхніх і нижніх кінцівок. Характрне утворення крововиливів великих розмірів в місцях ін’єкцій. У жінок ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура проявляється рясними та тривалими менструаціями. Рідко можуть спостерігатись крововиливи в склеру або сітківку ока, кровотечі з травного тракту, у жінок – крововиливи в яйники (apoplexia ovarii), що клінічно симулює позаматкову вагітність. При важких формах захворювання можуть виникати ниркові кровотечі. Небезпечним ускладненням тромбоцитопенії є крововилив у мозок та субарахноїдальні крововиливи, кровотечі після тонзилектомії. Характерним є позитивна манжетна проба Кончаловського-румпеля-Лееде, виникнення геморагій у місцях стиснення шкіри комірцем сорочки, гумкою і тощо. Лімфатичні вузли, печінка та селезінка при ідіопатичній тромбоцитопенічній пурпурі не збільшені.

Діагностика. В діагностиці ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури важливу роль відіграє відсутність зв’язку виникнення кровоточивості з будь-яким попереднім чи фоновим захворюванням. Основною лабораторною ознакою є зниження кількості тромбоцитів (менше 100х10⁹/л), але кровоточивість розвивається, звичайно, лише при числі тромбоцитів менше 30х10⁹/л. Вихід в периферійну кров молодих форм тромбоцитів проявляється переважанням у мазку тромбоцитів великих розмірів, малозернистих “голубих” тромбоцитів, пойкілоцитоз пластинок. Час життя тромбоцитів - скорочений інколи до кількох годин (замість 7-10 днів у нормі), продовжується час кровотечі (більше 15 хв. за Дуке, замість 3-5 хв у нормі). У багатьох випадках визначається збільшення імуноглобуліну G на тромбоцитах. Час зсідання крові не порушений, гепариновий час плазми подовжений. Порушений тест генерації тромбопластину (Бігс-Дугласа). Після рясної кровотечі виникає гостра постгеморагічна анемія з нейтрофільним лейкоцитозом, а при частих повторних кровотечах – хронічна постгеморагічна анемія з характерними змінами гемограми. Наслідком руйнування тромбоцитів і підвищеним у зв’язку з цим тромбоцитопоезом в кістковому мозку є гіперплазія тромбоцитарного апарату, збільшення молодих форм мегакаріоцитів з перевагою мегакаріобластів та промегакаріоцитів. При відсутность навколо останніх відшнуровування тромбоцитів. При гістологічному дослідженні видаленої селезінки виявляється збільшена кількість лімфатичних вузликів, реактивних центрів у білій пульпі і множинні плазматичні клітини на периферії дрібних судин у крайовій зоні, що свідчить про активний синтез імуноглобулінів. В макрофагах виявляють тромбоцити на різних стадіях руйнування.

В диференційному діагнозі ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури з тромбоцитопеніями при таких захворюваннях, як апластична анемія, гостра та хронічна форми лейкемії, метастазами раку у кістковий мозок. Інформативною є стернальна пункція та трепанобіопсія, а також характерна клініко-гематологічна картина перечислених захворювань.

Імунні тромбоцитопенії диференціюють з вторинними аутоімунними тромбоцитопеніями, які розвинулись на фоні системних захворювань сполучної тканини (системний червоний вовчак, системна склеродермія), аутоімунних органоспецифічних захворювань (аутоімунний тіреоїдит Хашімото, дифузний токсичний зоб).

Деякі медикаменти такі як хінін, хінідин, сульфаніламідні препарати, саліцилати, барбітурати, стрептоміцин, препарати миш’яку, золота можуть бути причиною виникнення імунної тромбоцитопенії. Окрім того, багато інших лікарських засобів здатні викликати тромбоцитопатію та тромбоцитопенію. Це, зокрема: бета-адреноблокатори, новокаїн, антигістамінні середники, аміназин, антибіотики, еуфілін, цитостатики, гепарин, етанол тощо. В постановці діагнозу допоможе вірно зібраний анамнез.

Лікування. При вираженому геморагічному синдромі для лікування хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру використовують глюкокортикостероїдні гормони (середня початкова доза 60 мг/добу). Ефективність глюкокортикостероїдів в дозі 1, 5-2 мг/кг маси тіла на добу упродовж 4 тижнів складає від 10 до 30% при хронічній формі захворювання. У хворих з гострою формою ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури кількість тромбоцитів неухильно зростає і досягається повна ремісія. При недостатній ефективності глюкокортикостероїдів призначають делагіл (1 таблетка на день) упродовж 2 місяців під контролем кількості лейкоцитів і офтальмологічної картини. Використовують також імуномодулятори (тималін, Т-активін, спленін).

При неефективності консервативної терапії в терміни від 4 до 6 місяців від початку лікування – рекомендують спленектомію (у 80% - висока ефективність, а у 60% - тривала ремісія). Спленектомія протипоказана: при першому епізоді ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (можливий ефект від глюкокортикостероїдів), у дітей (для гострих форм характерна спонтанна ремісія), у вагітних жінок (ризик розвитку сепсису та інших ускладнень). При вагітності частота загострень знижується, пологи рекомендується вести під захистом стероїдних гормонів, особливо, якщо жінка раніше ними лікувалась. Смертність після спленектомії – менше 1%.

Третій напрямок терапії при ідіопатичній тромбоцитопенічній пурпурі – високі дози (400 мг/кг) імуноглобулінів для внутрішньовенного введення на упродовж 5 днів. Лікувальна дія цих препаратів полягає в тому, що вони інактивують антитіла, зв’язують і виводять бактеріальні, вірусні та інші антигени.

Видаленню циркулюючих імунних комплексів, аутоантитіл сприяють також еферентні методи лікування – плазмаферез.

Особливої уваги заслуговують питання трансфузійної терапії хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру. Необхідно враховувати, що алогенна трансфузія крові несприятливо впливає на імунітет реципієнта, крім того, в консервованій донорській крові через 1-2 доби гинуть тромбоцити і лейкоцити, а на 3-4 добу на 50% знижується газотранспортна функція еритроцитів. Ін’єкції тромбоцитарної маси не показані для більшості хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, так як можливе посилення імунізації і тромбоцитолізу. Тільки при зниженні рівня гемоглобіну нижче 60 г/л (гематокрит 18-25%), чи при масивній гострій крововтраті, рекомендується переливання відмитих еритроцитів (не більше 3 діб консервації) і корекція ОЦК з допомгою кристалоїдних і колоїдних розчинів.

При критичних станах (гострий геморагічний синдром при зниженні тромбоцитів нижче 20*10⁹/л) проводиться трансфузія тромбоконцентрата, заготовленого від донора, сумісного з пацієнтом за системою АВ0 на на фракціонаторі крові. З гемостатичною метою призначають також свіжозаморожену плазму, епсилон-амінокапронову кислоту, інгібітори протеаз, дицинон. При носових кровотечах проводять нещільну тампонаду носа з використанням гемостатичної губки і андроксона.

Профілактика. Всі хворі на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру повинні знаходитись під диспансерним спостереженням лікаря-гематолога. При працевлаштуванні необхідно враховувати, що пацієнтам протипоказана праця і перебування в умовах охолодження (на вулиці) і перегрівання (в гарячих цехах), важке фізичне навантаження, заняття спортом, теплові процедури. Строго виключають з використання речовини (алкоголь, уксус) і медикаменти (нестероїдні протизапальні засоби, вітамін В₆, карбеніцилін, аміназин, антикоагулянти, фібринолітики), що порушують агрегаційну функцію тромбоцитів. Корисним є включення в раціон земляних горіхів – арахісу, прийом всередину настоїв з листків кропиви, подорожника, тисячолисника.

Перебіг, прогноз. У 80-90% хворих зазвичай 4-16 через тижнів настає спонтанне виліковування, в окремих випадках захворювання може тривати до 12 місяців. Перебіг ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури хронічно рецидивуючий – періоди кровоточивості чергуються з періодами затихання геморагічного синдрому. Спонтанні ремісії спостерігаються у 10% хворих дітей, серед дорослих – надзвичайно рідко. Смертність при важких формах ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, резистентних до терапії, досягає 2-5%.