Апластична анемія.

Апластична анемія - це гематологічний синдромом, який обумовлений великою кількістю екзогенних та ендогенних факторів, характерною ознакою якого є якісні та кількісні зміни клітин гемопоезу та їх мікрооточення, проявом чого є панцитопенія в периферійній крові, гіпоклітинність та жирова інфільтрація кісткового мозку

Етіологія та патогенез. У США захворюваність на апластичну анемію складає 6 випадків протягом року на 1 млн. населення, у країнах Європи, в середньому, 4-5 випадків. Відмічають два вікових піки захворюваності на апластичну анемію - 20 та 65 років. В зв'язку з цим існує думка про можливу етіологічну роль вірусів (в молодому віці) та хімічних речовин (в похилому). Проте більшість авторів схильні вважати апластичну анемію поліетіологічним захворюванням. Вірогідну причину апластичної анемії вдається виявити приблизно у 50% хворих. До можливих етіологічних факторів відносять деякі лікарські препарати (антибіотики, сульфаніламіди, препарати золота, нестероїдні протизапальні, заспокійливі, транквілізатори, цитостатики тощо), хімічні речовини (випари ртуті, кислот, барвники, лаки, фарби, засоби побутової хімії, бензин, бензол, урсол тощо), фізичні чинники (радіонукліди), інфекційні агенти (віруси гепатитів B, C, G, ретровіруси, паличка туберкульзу тощо), аутоімунні процеси і захворювання (системний червоний вовчак, синдром Шегрена, еозинофільний фасцит тощо). У розвитку апластичної анемії, має значення очевидно, генетична схильність та індивідуальна реактивність організму

На сьогодні обговорюються три основні концепції можливих механізмів виникнення порушень кістково-мозкового кровотворення при апластичній анемії: ураження стовбурових кровотворних клітин, порушення імунологічного контролю за процесами гемопоезу (клітинного і гуморального), дефектність гемопоетичного мікрооточення.

Клініка. Перші клінічні прояви апластичної анемії бувають різноманітними Гострий початок спостерігають у 12-15% хворих. Для нього характерним є стрімкий розвиток анемії, виразний геморагічний синдром, часто – лихоманка з дрижаками. Гострий початок, як правило, спостерігають у осіб молодого віку. Частіше апластична анемія розвивається поступово, проявляється анемічним і геморагічним синдромами. Такий перебіг спостерігають у 85% хворих на апластичну анемію.

Приводом для первинного звернення до лікаря може бути наростаюча слабість, кволість, блідість, поява задишки і серцебиття при ходьбі, наявність болю в ділянці серця, як прояву анемічної гіпоксії.

Іноді спостерігаються геморагічні прояви різного ступеня виразності та локалізації – носові та кровотечі з ясен, шкірні геморагії (від дрібнокрапкових до суцільних), менорагії. Нерідко спостерігають гематурію, кровотечі з травного тракту. У 84% хворих при офтальмоскопії виявляють крововиливи у сітківку. Нерідко має місце лихоманка, яка обумовлена некротичними змінами слизових оболонок ротової порожнини, травного тракту, нагноюванням великих крововиливів в органах і тканинах. Отже, клінічні прояви апластичної анемії пов'язані із безпосередніми змінами з боку периферійної крові (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія), і включають, відповідно, анемічний, геморагічний синдроми та синдром інфекційних ускладнень.

Для апластичної анемії не є характерним наявність таких симптомів, як спленомегалія, гепатомегалія, збільшення лімфатичних вузлів. Збільшення розмірів печінки може спостерігатись хіба що у осіб, які перенесли гепатит, а селезінки – у пацієнтів, шо отримували велику кількість гемотрансфузій

Апластична анемія частіше розвивається на протязі тривалого часу (місяці і роки), може супроводжуватись спочатку редукцією однієї із гілок кровотворення з поступовими змінами з боку всіх паростків.

Діагностика. Діагноз “апластична анемія”, в основному, верифікується за результатами дослідження периферійної крові і кісткового мозку.

В аналізах периферійної крові пацієнтів з апластичною анемією виявляють різного ступеня виразності анемію нормохромного характера, коливання концент­рації гемоглобіну при цьому можуть сягати від 110 до 35 г/л. Властивим є наявність, поряд з анемією, лейкопенії з гранулоцитопенією і відносним лімфоцитозом. Тромбоцитопенія часто глибока, іноді до поодиноких тромбоцитів в мазках крові. Спостерігають значне підвищення ШОЕ, особливо у разі виразної анемії, вогнищ некрозу та масивних геморагій. Особливістю апластичної анемії є зменшення кількості ретикулоцитів в периферійній крові.

Поява в периферійній крові еритрокаріоцитів (нормобластів), морфологічно змінених еритроцитів і лейкоцитів не є характерним для апластичної анемії.

Вміст заліза у сироватці крові хворих на апластичну анемію нормальний або дещо підвищений.

Аспіраційна біопсія кісткового мозку дозволяє виявити зменшення загальної кількості мієлокаріоцитів, а також пригнічення всіх паростків гемопоеза. При підрахунку мієлограми виявляють значні порушення з боку кістково-мозкового кровотворення. Звертає увагу зниження сумарного процентного вмісту клітинних елементів гранулопоеза, як за рахунок зменшення кількості молодих форм клітин нейтрофільного ряду, так і зрілих гранулоцитів. Часто відмічають підвищення відносного вмісту лімфоцитів та плазматичних клітин в кістковому мозку. Спостерігають затримку дозрівання клітин еритроїдного ряду на стадії поліхроматофільних нормобластів (еритрокаріоцитів). При цьому активність еритроцитоза, в цілому, за даними мієлограми, може бути як зниженою так і дещо підвищеною. Мегакаріоцити зустрічаються в малій кількості, часто з дегененеративним змінами, порушеннями відшнуровування тромбоцитів. В пунктаті виявляють в значних кількостях жирові клітини та елементи стромального походження.

В гістологічних препаратах трепанобіоптатів хворих апластичною анемією виявляють аплазію кісткового мозку із заміщенням кровотворної тканини жировою. За умови ефективного лікування в кістковому мозку відновлення гемопоеза починається з еритроїдного паростка. Пізніше відновлюються гранулоцити і в останню чергу регенерує мегакаріоцитарний паросток. Хворим з важким перебігом апластичної анемії трепанобіопсію виконують в умовах стаціонару, а пацієнтам із неважким перебігом – в амбулаторних умовах, або в денному стаціонарі.

Імунологічні дослідження при апластичній анемії проводять при визначенні груп крові за системою АВ0 та резус-належності, а також при проведенні HLA- типування при підборі кісткового мозку для трансплантації.

Вірусологічні дослідження при апластичній анемії зводяться до визначення наявності, або відсутності антитіл до цитомегаловірусної інфекції (CMV), оскільки серонегативні за CMV–інфекцією хворі повинні отримувати CMV–негативні компоненти крові. За необхідності прослідковують наявність маркерів гепатитів, насамперед, гепатиту В і С. УЗД черевної порожнини і позаочеревиного простору дозволяє виявити аномалії нирок, що поряд з рентгенологічними змінами передпліччя та кистей рук у дітей та осіб молодого віку може свідчити на користь анемії Фанконі.

Наявність сплено- і гепатомегалії може свідчити про гемобластоз.

Цитогенетичні дослідження в складних випадках допомагають виключити анемію Фанконі і мієлодиспластичний синдром, для яких є властивими цитогене­тичні аномалії.

Критеріями діагнозу апластичної анемії є наступні:

-концентрація гемоглобіну менше 100 г/л, або показника гематокрита нижче 30%;

-кількість лейкоцитів периферійної крові менше 3, 5х10⁹/л, або гранулоцитів менше 1, 5х10⁹/л;

-кількість тромбоцитів в периферійній крові менше 50, 0х10⁹/л.

Діагноз апластичної анемії вважають достовірним за наявності двох із трьох названих критеріїв у поєднанні з гіпоклітинним кістковим мозком за відсутності бластних форм в периферійній крові і в кістковому мозку

Залежно від змін в периферійній крові та мієлограмі виділяють наступні клінічні форми:

· апластична анемія з неважким перебігом

· апластична анемія з важким перебігом

· апластична анемія з надважким перебігом.

Апластична анемія з неважким перебігом має наступну лабораторно-гематологічну характеристику: в периферійній крові кількість гранулоцитів більше 0, 5х10⁹/л, тромбоцитів 20, 0-50, 0х10⁹/л, ретикулоцитів - понад 1%, а в кістковому мозку (за даними аспіраційної біопсії кісткового мозку та трепанобіопсії), поряд з ділянками зменшеної клітинності кісткового мозку, зустрічаються зони збереженого гемопоезу, при цьому вміст немієлоїдних клітин менше 50% та виявляється гіпоплазія кісткового мозку за даними трепанобіопсії.

Апластична анемія з важким перебігом характеризуються зменшенням кількості гранулоцитів в периферійній крові менше 0, 5х10⁹/л, тромбоцитів менше 20, 0х109/л та ретикулоцитів менше 1%, а в кістковому мозку - знижена кількість мієлокаріоцитів менше 40, 0х109/л, вміст немієлоїдних клітин - понад 50%, за даними трепанобіопсії виявляють аплазію кісткового мозку.

Для апластичної анемії з надважким перебігом відмінними ознаками є гострий початок та важкі клінічні прояви захворювання, гранулоцитопенія менше 0, 2х109/л та тромбоцитопенія нижче 20, 0х109/л.

Диференційний діагноз апластичної анемії проводять із захворюваннями, які супроводжуються панцитопенією (табл. 60).

В клінічній практиці найчастіше доводиться проводити диференційну діагностику апластичної анемії з гострими лейкеміями, мієлодиспластичним синдромом, анемією Фанконі та волосатоклітинною лейкемією.

Клінічна картина гострої лейкемії, який деб'ютує панцитопенією, може нічим не відрізнятися від такої при апластичній анемії. Проведення аспіраційної біопсії кісткового мозку і трепанобіопсії дозволяє верифікувати діагноз апластичної анемії. При гострих лейкеміяах можуть мати місце збільшення селезінки та наявність цитогенетичних аномалій.

Волосатоклітинна лейкемія також може перебігати з аплазією кісткового мозку, але частіше супроводжується спленомегалією. Особливі труднощі виникають при проведенні диференційної діагностики у випадках, коли остання відсутня. При трепанобіопсії відмічають збільшення кількості ретикулінових волокон і заміну мієлоїдної тканини аморфним еозинофільним матеріалом. Застосування методу проточної цитофотометрії дозволяє виявити експресію рецепторів

Мієлодиспластичний синдром буває важко розмежувати з апластичною анемією. Єдиним методом, який дозволяє провести диференційну діагностику в складних випадках є цитогенетичне дослідження. Наявність цитогенетичних аномалій свідчить про мієлодиспластичний синдром.

Анемію Факоні необхідно виключати у дітей віком від 5 до 12 років. Захворювання дебютує тромбоцитопенією та анемією. В мієлограмі відмічається збереження кількості мієлокаріоцитів за рахунок збільшення вмісту клітин еритроїдного ряду та збільшеної кількості тучних клітин (мастоцитів). Розрізняють два типи анемії Фанконі - перший (класичний) характеризується наявністю грубих вад розвитку скелета та внутрішніх органів, другий - проявляється малими аномаліями розвитку скелета, гіперпігмен­тацією ділянок шкіри, затримкою росту.

Лікування апластичної анемії на сьогодні в значній мірі є невирішеною проблемою, оскільки відсутні фундаментальні знання про її патогенез, існує високий ризик фатальних ускладнень при лікуванні за важких форм перебігу, відомі методи терапії є недосконалими. Постійно проводиться пошук нових засобів, методів, програм терапії апластичної анемії. Більшість застосовуваних методів лікування розроблено переважно на підставі емпіричних результатів. Лікування хворих на апластичну анемію доцільно розпочинати негайно після встановлення діагнозу. Двома провідними напрямками в лікуванні апластичної анемії є заходи, спрямовані на відновлення кістково-мозкового кровотворення і профілактику геморагічних та інфекційних ускладнень і проявів анемії (табл. 61).

Використання циклоспорину А дозволяє отримати відповідь близько у третини хворих, рефрактерних до терапії антилімфоцитарним глобуліном. Гадають, що механізм дії циклоспорину А пов'язаний із незворотною і специфічною дією на геном стовбурової клітини, гальмуванням апоптоза, пригніченням продукції інтерлейкіна-2. Слід відмітити, що препарат не впливає на макрофагальну ланку імунітету і, як наслідок, не зменшує резистентності організму до інфекції. Доза коливається від 5 до 10 мг/кг/добу в два прийоми і регулюється за рівнем креатиніна у сироватці крові. Тривалість курса, в середньому, складає 3-10 місяців (не менше трьох місяців).

Антилімфоцитарний глобулін призначається у дозі 15 мг/кг/добу тривалою 8-12-годинною внутрішньовенною інфузією, щоденно на протязі 8-10 днів.

Антитромбоцитарний глобулін призначають в дозі 0, 75 мг/кг/добу тривалою 4-5-годинною внутрішньовенною інфузією, щоденно, протягом 8-10 днів.

Серед побічних ефектів застосування вказаних препаратів є висока частота алергічних реакцій негайного (анафілактичний шок) і сповільненого типу (сироват­кова хвороба, кропив’янка, міалгії, артралгії, гіпертермія).

Кортикостероїди тривалий час розглядали як один із ефективних методів лікування апластичної анемії. Однак тепер доведено, що ремісія після терапії кортикостероїдами спостерігається лише у 12% пацієнтів, а комбінація кортикостероїдів із андрогенами не покращує результатів. Високодозна терапія кортикостероїдами, як у вигляді монотерапії, так і у комбінації з іншими імуносупресивними засобами, розглядається, як варіант лікування. Високі дози метилпреднізолона (від 0, 5 до 1, 0 г/добу внутрішньовенно протягом 5 днів) можуть бути рекомендовані як альтернативна форма імуносупресивної терапії хворих з важким перебігом. Висока частота ускладнень (тяжка форма стероїдного цукрового діабету, артеріальна гіпертензія, інфекційні ускладнення) не завжди дозволяють його застосовувати.

Трансплантація кісткового мозку на сьогодні є єдиним радикальним методом лікування апластичної анемії, оскільки може, у ряді випадків, забезпечувати відновлення нормального гемопоеза.

Заступну терапію компонентами крові проводять згідно обгрунтованих показань до її призначення. Показанням до трансфузії відмитих еритроцитів може бути рівень гемоглобіну нижче 80 г/л, гематокриту - менше 30%.

Загрозу системної чи локальної інфекції визначають за рівнем гранулоцитів. Фактором високого ризику виникнення інфекції слід вважати рівень гранулоцитів менше 0, 2х10⁹/л, помірного - якщо рівень гранулоцитів становить 0, 2-0, 5х10⁹/л і низького - понад 0, 5х10⁹/л.

Їжа, яку вживають такі хворі має містити мінімально допустиму кількість мікроорганізмів, а слизова оболонка рота і шкіра повинні оброблятись розчином хлоргексидина.

Внутрішньом'язові та підшкірні ін'єкції мають бути зведені нанівець, для зменшення ризику крововиливів і місцевих запальних процесів. При виникненні пропасниці хворим проводять емпіричну антибактеріальну терапію антибіотиками, які в першу чергу пригнічують грам-негативну флору. Використання андрогенів як самостійного методу лікування апластичної анемії може бути виправданим за її хронічного неагресивного перебігу. Найчастіше застосовують тестостерона пропіонат, метилтестостерон, оксиметолон в початковій дозі 1-2 мг/кг/добу. В середньому, лікування триває 1-3 місяці.

Спленектомія, як метод лікування апластичної анемії, у зв'язку з впровадженням імуносупресивної терапії і ТКМ, відіграє незначну роль.

Оцінка відповіді на проведене лікування. Повною ремісією вважають стан, коли у хворого в периферичній крові рівень гемоглобіну становить понад 100 г/л, кількість гранулоцитів понад 1, 5х10⁹/л, тромбоцитів - більше 100, 0х10⁹/л і немає потреби в проведенні гемотрансфузій.

За часткову ремісію прийнято вважати стан хворого на апластичну анемію, при якому концентрація гемоглобіну - понад 80 г/л, кількість гранулоцитів - понад 0, 5х10⁹/л, тромбоцитів - більше 20, 0х10⁹/л і відсутня потреба в гемотрансфузіях. Критеріями клініко-гематологічного покращення є: позитивна динаміка (зрушення) гематоло­гічних показників, зменшення потреби в заступній гемокомпонентній терапії на протязі двох місяців і більше. Ознаками відсутності відповіді на лікування є збереження залежності від гемотрансфузійної терапії на фоні відсутності зрушень вихідних гематологічних показників