Множественные эндокринопатии аутоимунной природы

В настоящее время известны два основных иммунно-эндокринных синдрома I и 2 типов.

Аутоимунный полигландулярный синдром I типа (АПГС I) характеризуется классической триадой: надопочечниковой недостаточностью в сочетании со слизисто-кожным кандидозом и гипопаратериеозом. Заболевание носит семейный характер, но обычно поражает одну генерацию, большинство сиблингов. Проявляется чаще в детском возрасте и известно под названием ювенильная семейная полиэндокринопатия. Причина заболевания неясна. Возможен аутосомно – рецессивный тип наследования.

Первым проявлением АПГС I обычно является хронический слизисто-кожный кандидоз, чаще всего в сочетании с гипопаратиреозом; позднее появляются признаки надпочечниковой недостаточности. Иногда проходят десятилетия между первым и последующими симптомами заболевания у одного и того же больного. Классической триаде заболевания часто сопутствует и патология других органов и систем. Около 1/3 больных с АПГС I страдают алопецией, примерно 1/5 – синдромом мальабсорбции, недостаточностью половых желез; несколько реже у них имеются хронический активный гепатит, заболевания щитовидной железы, пернициозная анемия, и примерно у 4 % развивается инсулинзависимый сахарный диабет.

У больных зачастую обнаруживаются антиадреналиновые и антипаратиреоидные антитела. У многих из них наблюдается гиперчувствительность к любым агентам, у части – имеет место гиперчувствительность избирательно к грибкам, при этом кандидоз редко наблюдается у больных с синдромом АПГС I, развивавшимся во взрослом периоде. У взрослых он чаще всего сопровождает иммунологические нарушения, вызванные тимомой. У больных с синдромом АПГС I описаны также изменения Т - лимфоцитов.

Лечение надопочечниковой недостаточности и гипопаратиреоза описаны в соответствующих главах. Терапию кандидоза довольно успешно проводят кетоконазолом, но для реабилитации требуется не менее 1 года. Вместе с тем отмена препарат и даже снижение дозы кетоконазола зачастую приводят к рецидиву кандидоза.

АПГС II типа – наиболее частый вариант АПГС, характеризуется поражением 2 или более эндокринных органов с развитием надпочечниковой недостаточности, гипер – или первичного гипотиреоза, инсулинзависимого сахарного диабета, первичного гипогонадизма, миастении и стеатореи. Этим проявлениям нередко сопутствуют витилиго, алопеция, пернициозная анемия. Этиология АПГС II типа неизвестна. Однако при заболеваниях всегда выявляются определенные иммуногенетические и иммунологические заболевания. Очевидно, его пусковым механизмом является аномальная экспрессия антигенов система НЛА на клеточных мембранах эндокринных желез. Обусловленная НЛА предрасположенность к АПГС реализуется под влиянием каких-то внешних факторов. Все заболевания, встречаемые в комбинации при АПГС II типа, связаны главным образом с антигеном гистосовместимости НЛА-В8. Наследуемость заболевания часто связана с переходом от поколения к поколению общего гаплотипа НЛА-А 1, В8. Даже у больных с симптомами нарушения функции 1—2 желез внутренней секреции в крови могут обнаруживаться органоспецифические антитела, в том числе и к антигенам тех органов, которые вовлечены в патологический процесс, но клинические проявления его не выявляются. При микроскопическом исследовании этих органов выявляется массивная лимфоидная инфильтрация с формированием лимфоидных фолликулов. Происходит значительное замещение паренхимы органа лимфоидной тканью с последующим фиброзом и атрофией органа. Примерно в 3—5 % случаев в щитовидной железе развивается не аутоиммунный тиреоидит, а другая аутоиммунная патология: болезнь Грейвса с клинической картиной тиреотоксикоза и характерной патологией в щитовидной железе с незначительной лимфоидной инфильтрацией. В крови этих больных обнаруживаются тиреоидстимулирующие антитела.

Наиболее частным вариантом АПГС II типа является синдром Шмидта, при котором аутоиммунным процессом поражены надпочечники и щитовидная железа; при этом в ней развивается аутоиммунный тиреоидит. Основными клиническими проявлениями синдрома являются симптомы хронической недостаточности коры надпочечников и гипотиреоза, хотя в ряде случаев функция железы не нарушается, особенно на ранних этапах заболевания. Гипотиреоз у этих больных может быть скрытым. У 30 % больных синдром сочетается с инсулинзависимым сахарным диабетом, у 38 % обнаруживаются антитела к микросомам щитовидной железы, у 11 % — к тиреоглобулину, у 7 % — к островковым клеткам, а у 17 % — к стероидпродуцирующим клеткам. Перечисленные антитела могут обнаруживаться у родственников больных и в отсутствие клинических проявлений заболевания. У них могут определяться и антипариетальные антитела.

АПГС II типа нередко сопровождается атрофией зрительных нервов, липодистрофией, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, идиопатическим несахарным диабетом с аутоантителами к вазопрессинпродуцирующим клеткам, синдромом множественных эндокринных опухолей, гипофизитом, псевдолимфомой, изолированным дефицитом АКТГ, опухолями гипофиза, склередермой.

Для диагностики заболевания, особенно у лиц с поражением только одного эндокринного органа, например надпочечников, следует определять содержание Т4 и ТТГ в крови, уровень глюкозы натощак, обращать внимание на наличие признаков пернициозной анемии, гонадальной недостаточности и другие эндокринные симптомы. Скрининг в семьях с больными АПГС II типа проводится среди ее членов от 20 до 60 лет каждые 3 – 5 лет, обследуются они на предмет выявления признаков заболевания. Кроме того, у них определяют глюкозу натощак, антитела к цитоплазме островковых клеток, содержание Т4 и ТТГ в крови, уровень экскреции с мочой 17-кето и 17-оксикортикостероидов в базальных условиях и в условиях пробы с АКТГ.

Лечение синдрома сложное, сводится к лечению составляющих его заболеваний. Его методы описаны в соответствующих главах. Следует отметить, что терапия надпочечниковой недостаточности кортикостероидами может сопровождаться улучшением функциональных нарушений, вызванных аутоиммунным тиреоидитом. Эти особенности течения сочетанных аутоиммунных заболеваний эндокринных органов позволяют дифференцировать, например, синдром Шмидта от болезни Аддисона со вторичным снижением функции щитовидной железы. Интересно отметить, что в ряде случаев болезни Аддисона туберкулезной этиологии в щитовидной железе развивается лимфоматозный тиреоидит, и, напротив, при зобе Хашимото надпочечники поражаются аутоиммунным процессом довольно редко. Необходимо также помнить, что снижение потребности в инсулине у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом может быть первым проявлением наличия у них надпочечниковой недостаточности еще до проявления электролитных нарушений и появления гиперпигментации. Сахарный диабет при АПГС II нередко нуждается в иммунотерапии. Однако при этом возможны и побочные явления. Так, циклоспорин вызывает нефротоксикоз, гепатоксикоз, снижение уровня гемоглобина, гирсутизм, гипертрофию десен, развитие лимфом. Антилифоцитарный глобулин вызывает анафилаксию, повышение температуры и др. Цитотоксические средства и азатиаприн способствуют торможению мелопоэза, развитию злокачественных новообразований.

К синдромам полигландулярной недостаточности относят такое сочетание, как псевдогипопаратиеоз и изолированный дефицит ТТГ, причина которых неясна; эта ассоциация, очевидно, генетического происхождения. Другая комбинация заболеваний (сахарный и несахарный диабет, атрофия зрительного нерва) рассматривается как генетическая аномалия с аутосомно-рецессивным наследованием. Полигландулярная недостаточность может развиться при гемохроматозе, когда отложение железа наблюдается не только в поджелудочной железе, печени, коже, как при классическом варианте гемохроматоза, но и в паренхиматозных клетках щитовидной и околощитовидной желез, гипофиза и надпочечников. " Бронзовый" диабет, часто наблюдаемый при гемохроматозе, обусловлен не только отложением железа в коже, но и сопутствующим гипокортицизмом. К выпадению функции многих эндокринных желез могут привести поражения гипофиза, надпочечников, щитовидной железы и других эндокринных органов гигантоклеточным гранулематозом неясной этиологии (нетуберкулезной, несаркоидозной, несифилитической). Он чаще всего развивается у женщин 45 – 60 лет. Нельзя исключить аутоиммунную природу процесса, поскольку постоянным компонентом гранулем являются лимфоидные элементы.