Лечение

Диета, режим

1.Секвестранты желчных кислот- Усиливают экскрецию холестерина: Холестирамин (суточная доза)8—24 г Колестипол 10—30 г

2.Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы- Усиливают катаболизм ЛПНП и ЛППП; подавляют синтез холестерина: Аторвастатин10—80 мг Ловастатин10—80 мг Правастатин 5—40 мг Симвастатин 5—40 мг Флувастатин 20—80 мг Церивастатин 100—300 мкг

3.Никотиновая кислота - Подавляет липолиз и синтез ЛПОНП -1-8 г

4.Производные фиброевой кислоты - Подавляют синтез ЛПОНП; усиливают окисление свободных жирных кислот; стимулируют липопротеидлипазу: Безафибрат 600 мг Гемфиброзил 1, 2 г Клофибрат 2 г Фенофибрат 200 мг Ципрофибрат 100 мг Этофибрат 500 мг

5.Пробукол-Ускоряет катаболизм ЛПНП в печени; подавляет перекисное окисление липидов; препятствует образованию ксантомных клеток -1г

(36)Физиологические функции и метаболизм липопротеидов. Классификация липопротеидов. Морфологическая картина атеросклероза.

Атеросклероз – см (35)

Липиды транспортируются от места их синтеза в составе липопротеидных частиц - белковолипидных образований, в центре которых располагаются неполярные гидрофобные молекулы эфиров холестерина и триглицеридов, снаружи в виде монослоя - свободный холестерин, фосфолипиды и апобелки

Основные липопротеины плазмы крови в порядке возрастания их плотности следующие: хиломикроны (ХМ), липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛПП), липопротеины низкой плотности (ЛНП), липопротеины высокой плотности (ЛВП); среди последних выделяют две подфракции ЛВП2 и ЛВП3. Выделяют липопротеин (а) [ЛП (а)], который представляет собой соединение ЛНП с аполипопротеином (а), а по сути белка апо В-100 с апопротеином (а).

Апопротеинами называют белки, входящие в состав липопротеинов. Основные апопротеины хиломикронов - апо В-48, апо-Е, апо С-II, апо А-I, апо А-II. Первые два апопротеина являются лигандами к рецепторам печени, т.е. благодаря этим белкам остатки хиломикронов после гидролиза захватываются рецепторами печени и подвергаются последующему метаболизму. Апобелок С-II играет роль активатора липопротеинлипазы, фермента, гидролизующего хиломикроны плазмы.

В ЛОНП и ЛПП основными апобелками являются В-100 и Е, которые выполняют функцию лигандов при связывании с рецепторами печени. В ЛОНП, которые подвергаются гидролизу липопротеинлипазой, присутствует белок - кофактор фермента апо С-II. В состав ЛНП входит единственный белок апо В-100, благодаря которому они взаимодействуют с рецепторами печени (75%), коры надпочечников, половых желез, т.е. мест, где происходит синтез стероидных гормонов.

Главные апобелки в составе ЛВП - апо А-I и апо А-II. Как апо А-I, так и апо А-II являются лигандами для рецепторов печени. В клинической практике липидный профиль оценивается по содержанию в крови общих ХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ.

Существует два основных пути метаболизма липидов и липопротеинов - экзогенный и эндогенный.

Экзогенный - В тонком кишечнике пищевые жиры подвергаются гидролизу под действием панкреатической липазы и всасываются эпителиальными клетками в виде жирных кислот, ХС, глицерина. В эпителиальных же клетках происходит синтез ХМ - частиц, богатых ТГ. Как уже упоминалось, в качестве апобелков в состав ХМ входят апо А-I, A-II, В-48. В лимфатической системе состав апобелков изменяется - в частности, вместо апо А-I и апо А-II ХМ приобретают апо С и Е, донаторами которых являются ЛВП.

Процесс гидролиза ХМ происходит в капиллярах артериального русла под действием фермента липопротеинлипазы с участием кофактора апо С-II. В результате гидролиза образуются более мелкие частицы (ремнанты ХМ) и свободные жирные кислоты. Жирные кислоты депонируются в жировой ткани или поступают в мышцы, где служат источником энергии во время интенсивной работы. Ремнанты поступают в печень, взаимодействуя с рецепторами апо В-48, апо Е, где подвергаются в дальнейшем гидролизу до жирных кислот, эфиров ХС, из которых в печеночных клетках синтезируются эндогенные ЛОНП.

Эндогенный - В печеночных клетках происходит синтез ЛОНП, которые содержат много ТГ. Как только ЛОНП поступают в кровоток, на них воздействует фермент - липопротеинлипаза. В результате ЛОНП теряют часть ТГ и образуют более мелкие и плотные частицы ЛПП, один из которых подвергается липолизу, но уже под действием печеночной липазы, а другие - связываются с апо В- апо Е рецепторами печеночных клеток. Гидролизированные частицы теряют ТГ, взаимодействуя с ЛВП, последние обменивают эфиры холестерина на ТГ частиц ЛОНП и ЛПП посредством белка, переносящего эфиры холестерина

Таким образом, гидролизованные ЛПП превращаются в ЛНП, липопротеидные частицы содержащие много эфиров ХС и апопротеин В-100. Из кровотока ЛНП выводятся, связываясь с рецепторами к апо В-100, основная масса которых находится в печеночных клетках

или

1. Хиломикроны — основная транспортная форма экзогенных жирных кислот, триглицеридов и холестерина. Хиломикроны образуются в эпителиальных клетках слизистой кишечника, поступают в лимфатические сосуды и через грудной лимфатический проток попадают в большой круг кровообращения. Хиломикроны лимфы содержат апопротеин B48 и несколько подтипов апопротеина A. В крови хиломикроны встречаются с ЛПВП, содержащими несколько подтипов апопротеина C и апопротеин E. Хиломикроны обмениваются с ЛПВП апопротеинами: отдают часть апопротеинов A и получают апопротеины C и E. В кровеносных капиллярах жировой ткани, миокарда, скелетных мышц и молочных желез хиломикроны расщепляются липопротеидлипазой, расположенной на поверхности эндотелия. Кофактором липопротеидлипазы является апопротеин CII. При расщеплении хиломикрона освобождаются компоненты оболочки, содержащие апопротеины C и остаточный компонент хиломикрона (сердцевина), содержащий большое количество эфиров холестерина и апопротеины E и B48. Компоненты оболочки захватываются частицами ЛПВП, а остаточные компоненты хиломикронов удаляются из крови в печени, где есть рецепторы апопротеина E. Сами хиломикроны не обладают атерогенными свойствами, но остаточные компоненты хиломикронов, по-видимому, атерогенны. Например, при семейной гипертриглицеридемии (заболевание с высоким риском атеросклероза) уровень ЛПОНП и остаточных компонентов хиломикронов повышен.

2. ЛПОНП образуются главным образом в печени. Это основная транспортная форма эндогенных триглицеридов, синтезирующихся в печени. ЛПОНП — главный поставщик триглицеридов для скелетных мышц и миокарда. В состав ЛПОНП входят апопротеины C, E и B100. По сравнению с хиломикронами, ЛПОНП содержат меньше триглицеридов, но больше холестерина и эфиров холестерина. Роль ЛПОНП в патогенезе атеросклероза точно не установлена. Известно, что развитие атеросклероза ускоряется на фоне повышенной концентрации ЛПОНП при сахарном диабете и болезнях почек.

3. ЛППП. В капиллярах скелетных мышц, миокарда и жировой ткани ЛПОНП расщепляются липопротеидлипазой с образованием ЛППП. ЛППП содержат апопротеины E и B100. В печени половина ЛППП превращается в ЛПНП под действием триацилглицероллипазы, а оставшиеся ЛППП связываются с рецепторами гепатоцитов, подвергаются эндоцитозу и разрушаются. При семейной гиперхолестеринемии с фенотипом IIb, гиперлипопротеидемии типа III и употреблении жирной пищи уровень ЛППП повышен, что увеличивает риск атеросклероза.

4. ЛПНП являются конечными продуктами расщепления ЛПОНП и ЛППП. ЛПНП — это самые атерогенные липопротеиды. В составе ЛПНП содержится примерно две трети всего холестерина плазмы, преимущественно в виде эфиров холестерина. В отличие от других липопротеидов, ЛПНП содержат только один апопротеин — B100. Около 70% ЛПНП удаляется из крови в печени с помощью высокоспецифичных рецепторов ЛПНП — апопротеин-B, E-рецепторов. Остальные ЛПНП захватываются клетками ретикулоэндотелиальной системы с помощью менее специфичных нейтрализующих рецепторов. Синтез апопротеин-B, E-рецепторов в печени подавляется при повышении концентрации ЛПНП. Напротив, количество нейтрализующих рецепторов на клетках ретикулоэндотелиальной системы не зависит от уровня ЛПНП. Нарушение захвата ЛПНП в печени (вследствие дефекта апопротеина B100 или дефекта апопротеин-B, E-рецепторов) приводит к накоплению ЛПНП в других тканях и органах. Избыток ЛПНП — один из главных факторов риска атеросклероза. Атерогенный эффект ЛПНП при семейной гиперхолестеринемии, при вторичной гиперхолестеринемии вследствие избыточного потребления жиров и при семейном дефекте апопротеина B100 опосредуется именно нейтрализующими рецепторами. Считается, что ЛПНП становятся атерогенными только после определенных превращений, например при перекисном окислении. Окисленные ЛПНП захватываются макрофагами, которые после этого превращаются в ксантомные клетки, нагруженные эфирами холестерина. Нейтрализующие рецепторы обнаружены и в гладкомышечных клетках артерий.

5. ЛПВП синтезируются в печени и кишечнике и содержат эфиры холестерина и фосфолипиды. Более 90% апопротеинов ЛПВП представлено разными подтипами апопротеина A. Важнейшая функция ЛПВП — удаление холестерина из тканей. Высокоспецифичные рецепторы ЛПВП обнаружены на гладкомышечных клетках и фибробластах. Количество этих рецепторов увеличивается при повышении концентрации холестерина в клетке. Связывание ЛПВП с рецепторами вызывает выброс холестерина из клеток. Первоначально холестерин встраивается в оболочку ЛПВП, но затем под действием лецитинхолестерин-ацилтрансферазы он этерифицируется и перемещается в сердцевину ЛПВП. В печени ЛПВП связываются с рецепторами и разрушаются. Таким образом, ЛПВП — это антиатерогенные липопротеиды.

6. Липопротеид(а)

а. Структура и функции. Липопротеид(а) содержит апопротеин B100, связанный дисульфидной связью с сильно гликозилированным белком — апопротеином(а). Липопротеид(а) по плотности (1, 05—1, 12) занимает промежуточное положение между ЛПНП и ЛПВП. Известно несколько изоформ апопротеина(а) с молекулярной массой от 300 000 до 800 000. По структуре апопротеин(а) гомологичен плазминогену. Ген апопротеина(а) локализован на длинном плече 6-й хромосомы в непосредственной близости от гена плазминогена. Апопротеин(а) может участвовать в образовании плазмина, чем объясняют его тромбогенность. Липопротеид(а) обнаружен в атеросклеротических бляшках артерий и артериовенозных шунтов.

б. Содержание в сыворотке может колебаться в очень широких пределах (0, 3—300 мг%). Повышенной считают концентрацию липопротеида(а) > 25—30 мг%. У лиц с ненормальной концентрацией липопротеида(а) повышен риск атеросклероза. На содержание липопротеида(а) влияют эстрогены и тиреоидные гормоны; оно увеличено при болезнях почек. Измерение уровня липопротеида(а) позволяет оценивать тяжесть и прогнозировать течение сердечно-сосудистых заболеваний у больных с одинаковым содержанием холестерина ЛПНП.

Б. Апопротеины и рецепторы липопротеидов. Апопротеины поддерживают структурную целость липопротеидов, участвуют в процессах обмена между липопротеидами и отвечают за взаимодействие липопротеидов с рецепторами. За последние 10 лет клонированы гены апопротеинов AI, AII, AIV, B48, B100, CI, CII, CIII, D, E и (a) и выяснены основные функции этих апопротеинов.

1. Апопротеин B. Полная форма апопротеина В — апопротеин B100 — содержит 4536 аминокислот. Апопротеин B100 — это основной белковый компонент ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, образующихся в печени. Апопротеин B100 служит лигандом рецептора ЛПНП (апопротеин-B, E-рецептора). Структура рецептора ЛПНП и последовательность кодирующего его гена расшифрованы. Апопротеин-B, E-рецепторы взаимодействуют также с липопротеидами, содержащими апопротеин E. Апопротеин B48 — это фрагмент апопротеина B100, главный апопротеин хиломикронов и их остаточных компонентов. Апопротеин B48 синтезируется в кишечнике. Апопротеин-B, E-рецепторы не распознают апопротеин B48, поэтому остаточные компоненты хиломикронов удаляются из крови в печени с помощью рецептора апопротеина E.

2. Апопротеин E входит в состав ЛПОНП, ЛППП, ЛПВП и остаточных компонентов хиломикронов и обеспечивает связывание всех этих липопротеидов с апопротеин-B, E-рецепторами а также с рецепторами апопротеина E. Сродство апопротеин-B, E-рецепторов к апопротеин-E-содержащим липопротеидам в 20—25 раз выше, чем к апопротеин-B-содержащим ЛПНП. Известны 3 аллельных варианта гена апопротеина E, кодирующие изоформы E2, E3 и E4. Эти изоформы различаются по аминокислотному составу и по сродству к апопротеин-B, E-рецептору. 75% людей имеют фенотип E3/E3. У людей с фенотипом E2/E2 высок риск тяжелой дисбеталипопротеидемии и атеросклероза. Распространенность «атерогенного» фенотипа E2/E2 среди населения составляет 1: 100, однако семейная дисбеталипопротеидемия выявляется только у 1—2% людей с таким фенотипом. Описаны и другие атерогенные фенотипы. Например, полное отсутствие апопротеина E приводит к накоплению ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов и к развитию атеросклероза в молодом возрасте.

3. Апопротеины AI и AII — преобладающие белки ЛПВП. Апопротеин AI является кофактором лецитинхолестерин-ацилтрансферазы, катализирующей этерификацию холестерина в ЛПВП. Кроме того, апопротеин AI отвечает за связывание ЛПВП с клетками печени и тем самым участвует в удалении холестерина из крови. Функция апопротеина AII точно не выяснена. Предполагают, что он способствует связыванию липидов с апопротеином AI.

4. Апопротеины CI, CII и CIII содержатся преимущественно в хиломикронах и ЛПОНП; в ЛПВП они обнаруживаются в следовых количествах. Все эти апопротеины подавляют захват ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов в печени. Апопротеин CII служит активатором липопротеидлипазы; у лиц с недостаточностью апопротеина CII отмечается тяжелая гипертриглицеридемия. Апопротеин CIII является ингибитором липопротеидлипазы.

(35)Атеросклероз. Теории возникновения, роль нарушений липидного, углеводного, белкового, витаминного видов обмена, гипергомоцистеинемия, дисфункция эндотелия и изменения сосудистой стенки.

Атеросклероз - системное заболевание сосудов крупного и среднего калибра (эластического и мышечно-эластического типа.), характеризующееся постепенно развивающимся очаговым отложением окисленных липидов, белков, сложных углеводов и кальция, локальным воспалением, пролиферацией и изменением сократимости гладкомышечных клеток, разрастанием соединительной ткани, дисфункцией эндотелия с последующим стенозом, приводящим к нарушению гемодинамики в зоне кровоснабжения пораженного сосуда.

1. Теория К. Рокитанского (1852), базирующаяся на признании основной роли образования пристеночных тромбов в развитии А.

2. Теория Р. Вирхова (1856), в которой ведущая роль отводилась очаговой клеточной пролиферации и инссудации плазмы в сосудистую стенку.

3. Теория Н.Н. Аничкова, в которой главенствующим моментом в патогенезе А было проникновение липидов в интиму артерий.

Факторы риска атеросклероза подразделяются на немодифицируемые: возраст, наследственность, гендерные особенности (мужчины болеют атеросклерозом аорты и его осложнениями в 6-10 раз чаще, чем женщины) и модифицируемые: дислипидемия, артериальная гипертония, курение, СД, метаболический синдром, малоподвижный образ жизни, эмоциональные стрессы и ряд других.

Дислипидемия - основной фактор риска развития атеросклероза - это изменения содержания липопротеидов в плазме крови, характеризующиеся их повышением, снижением, появлением в крови необычных или патологических липопротеидов.

Гомоцистеин может повреждать стенки сосудов, делая их поверхность рыхлой, на поврежденную поверхность осаждаются холестерин и кальций, образуя атеросклеротическую бляшку. Повышенный уровень гомоцистеина усиливает тромбообразование. Повышение уровня гомоцистеина крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80% у женщин и на 60% у мужчин.

В долипидную стадию нет клинических проявлений атеросклероза. Прогрессирующая гипер- и дислипидемия, другие нарушения метаболизма довольно быстро приводят к морфологическим изменениям интимы артерий -происходит повышение проницаемости эндотелия, пролиферация гладкомышечных клеток, продуцирующих протеогликаны. Развивается субэндотелиальный мукоидный отек интимы, дистрофия и слущивание клеток эндотелия.

Дисфункция эндотелия и его повреждение способствуют накоплению липопротеидов в субэндотелиальном пространстве с последующей их окислительной модификацией под действием свободных радикалов и активных форм кислорода. Секретируется большое количество цитокинов, способствующих пролиферации гладкомышечных клеток. Окисленные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) считаются хемоаттрактантами для моноцитов, привлекающихся в сосудистую стенку. Нарушается нормальный захват органами циркулирующих ЛПНП из-за развивающегося дефицита рецепторов ЛПНП. Постепенно уменьшается работа систем, обеспечивающих выведение из интимы артерий липопротеидов и других метаболитов. Наступает следующая стадия атерогенеза - стадия липоидоза или жировых пятен и полосок. Большое количество модифицированных ЛПНП поглощается макрофагами, что ведет к возникновению «пенистых клеток» в жировых полосках. Происходит очаговая инфильтрация интимы холестерином, липопротеинами, белками, моноцитами, макрофагами, гладкомышечными клетками.

В атерогенезе значима роль тромбоцитов, лейкоцитов, Т-лимфоци-тов - основных медиаторов клеточного иммунитета. В привлечении моноцитов в сосудистую стенку участвуют цитокины, продуцируемые Т-лимфоцитами, и молекулы адгезии.

Следующий этап - трансформация жировой полоски в фиброзную бляшку - стадия липосклероза. Происходит миграция гладко-мышечных клеток из медии в поврежденную интиму и разрастание соединительной ткани. В течение длительного периода формируется атероматозная бляшка, в краях которой происходит формирование новых сосудов, через которые также поступают липопротеиды и белки, что способствует росту бляшки. Фиброзные бляшки - основная форма атеросклеротического поражения сосудов, они чаще образуются в участках артерий, испытывающих повышенное гемодинамическое воздействие. Характерно образование бляшек в области дуги и в брюшном отделе аорты, в коронарных артериях, сонных артериях, артериях головного мозга, почек, нижних конечностей.

Стадия осложненных поражений включает в себя атероматоз, изъязвление и атерокальциноз.

Таким образом, атеросклероз можно рассматривать как хронический воспалительный процесс в стенке артерий, развивающийся в ответ на пусковые факторы, приводящие к дисфункции эндотелия, накоплению атерогенных липидов, привлечению клеток крови и гладкомышечных клеток к интиме сосуда с избыточным образованием соединительной ткани.

(34)Цели и задачи лечения артериальной гипертонии. Немедикаментозное лечение артериальной гипертонии. Выбор типа лечения в зависимости от риска сердечно-сосудистых осложнений. Принципы медикаментозного лечения. Основные классы антигипертензивных средств. Индивидуальный подбор терапии.