Сравнительная характеристика и основные принципы назначения блокаторов кальциевых каналов

МД: Ионы кальция необходимы для поддержания работы сердца. Поступая в　 клетку, ионы кальция активизируют обменные процессы, повышают потребление кислорода, вызывают сокращение мышц, увеличивают возбудимость и　 проводимость. В клетку ионы Са²⁺ попадают через ион-слективные кальциевые каналы, которые находятся в фосфолипидной мембране клеток сердца При повышенной нагрузки на сердце, компенсаторные механизмы не справляются с перегрузкой и развивается острая недостаточность сердца. При этом в сердечной мышце происходит избыточное накопления внутри клеток ионов натрия и кальция, Блокаторы кальциевых каналов (БКК) уменьшают поступление Са²⁺ через кальциевые L–каналы. Механизи действия блокаторов кальциевых каналов основан на том, что они не вступают в какой–либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют их, но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 – закрытые каналы, N1 и N2 – открытые каналы), и изменяя, таким образом, кальциевый ток.

Лекарственное средство должно быть эффективным, иметь как можно меньше побочных эффектов и наилучшим образом справляться с заболеваниями. Если препарат удовлетворяет всем требованиям, которые к нему предъявляются, тогда он считается качественным.

Все блокаторы кальциевых каналов обладают достаточным количеством побочных эффектов, поэтому при выборе данного лекарственного средства необходимо быть очень внимательным, чтобы не было противоположного эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов следует применять систематически поэтому к ним предъявляют определенные требования:

· при монотерапии препарат должен эффективно снижать АД, сохранять антигипертензивную эффективность;

· при длительном применении, обладать продолжительным действием, обеспечивающим контроль АД при введении 1–2 раза в сутки;

· быть хорошо переносимым;

· не вызывать синдрома отмены при внезапном прекращении его применения;

· не вызывать нежелательных метаболических эффектов (не ухудшать липидный, углеводный, пуриновый обмен, не нарушать баланс электролитов);

· улучшать показатели здоровья населения (снижать частоту возникновения осложнений, смертность);

· быть относительно недорогим.

Блокаторы кальциевых каналов удовлетворяют поставленные требования не полностью, каждый препарат имеет свои преимущества и недостатки, которые необходимо тщательно проанализировать прежде, чем назначать какой-либо препарат. В таблице 3 дана сравнительная характеристика наиболее распространенных блокаторов кальциевых каналов, используемых в клинической практике. Основные принципы, которыми необходимо руководствоваться при назначении данных препаратов, приведены в таблице 4. Однако при лечении необходимо учитывать все факторы, которые могут оказывать неблагоприятный эффект особенно индивидуальную непереносимость данного препарата и все сопутствующие заболевания.

18. Механизм антигипертензивного действия …бета-блокаторов

Бета-блокаторы, а точнее – β -адреноблокаторы, т.е. блокаторы специфических β -адренорецепторов, находящихся преимущественно в сосудах и сердце, относятся к антигипертензивным средствам с наибольшим опытом применения: они успешно применяются в медицине с 60-х годов прошлого века и являются препаратами первого ряда в лечении артериальной гипертензии.

β -адреноблокаторы представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу препаратов, общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении β 1-адренорецепторов. Наряду с блокадой β 1-адренергических рецепторов β -адреноблокаторы могут блокировать и β 2-адренорецепторы. Селективность в отношении рецепторов служит критерием применения в различных ситуациях. Также бета-адреноблокаторы различаются наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности (ВСА), вазодилатирующего действия, липофильностью.

Механизм антигипертензивного действия различных β -адреноблокаторов неодинаков и реализуется через следующие эффекты:

· уменьшение сердечного выброса вследствие снижения частоты и силы сердечных сокращений (отрицательного хроно- и инотропного действия)

· перестройка барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса

· увеличение высвобождения сосудорасширяющих веществ (простагландинов Е2 и I2, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора и др.)

· снижение ОПСС (только бета-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами)

· влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга (липофильные бета-адреноблокаторы)

· торможение секреции ренина.

β -адреноблокаторы снижают артериальное давление не хуже, чем лекарства из других классов. Особенно рекомендуется назначать их для лечения гипертонии в следующих ситуациях:

· сопутствующая ишемическая болезнь сердца (в том числе, после перенесенного инфаркта миокарда)

· тахикардия

· сердечная недостаточность (в невысоких дозах)

· гипертиреоз (гиперфункция щитовидной железы)

· мигрень

· глаукома

· артериальная гипертония до или после хирургической операции.

Наряду с антигипертензивной эффективностью все β -адреноблокаторы обладают и антиангинальной активностью. Поэтому они особенно показаны для лечения АГ у больных с ИБС, стабильной стенокардией напряжения, после перенесенного инфаркта миокарда.

Наибольшее распространение и убедительную доказательную базу имеют кардиоселективные β -адреноблокаторы (бисопролол, метопролола сукцинат, небиволол), обладающие достаточным действием при минимальном уровне побочных эффектов, связанных с воздействием на β 2-адренорецепторы (влияние на органы дыхания, периферические сосуды и т.д.).

Часть побочных эффектов обусловлена чрезмерным действием бета-адреноблокаторов на сердечно-сосудистую систему:

• резкая брадикардия (ЧСС ниже 45 в мин.),
• атриовентрикулярные блокады,
• артериальная гипотония (систолическое АД ниже 90-100 мм рт. ст.) — чаще при внутривенном введении бета-адреноблокаторов,
• усиление сердечной недостаточности вплоть до отека легких и остановки сердца,
• ухудшение кровообращения в ногах при снижении сердечного выброса — чаще у пожилых людей с атеросклерозом периферических сосудов или эндартериитом.

19. Механизм антигипертензивного действия …АПФ

В основе антигипертензивного действия ингибиторов АПФ лежит их способность подавлять активность АПФ (или кининазы II) и таким образом одновременно влиять на функциональную активность ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем. Тормозя активность АПФ, ингибиторы АПФ уменьшают образование ангиотензина II и в итоге ослабляют основные сердечно-сосудистые эффекты активации ренин-ангиотензиновой системы, в том числе артериальную вазоконстрикцию и секрецию альдостерона. Тормозя активность кининазы II, ингибиторы АПФ уменьшают инактивацию брадикинина и других кининов и способствуют накоплению этих веществ в тканях и крови. Кинины сами по себе или через высвобождение простагландинов E2 и I₂ оказывают сосудорасширяющее и натрийуретическое действие.

Кроме того, ингибиторы АПФ, уменьшая превращение ангиотензина I в ангиотензин II, приводят к повышению содержания ангиотензина I в крови и тканях. Накопление же ангиотензина I способствует повышенному его превращению в ангиотензин (1-7), оказывающий вазодилатирующее и натрийуретическое действие.

При лечении ингибиторами АПФ уменьшается также содержание других вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, таких как норадреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1. В то же время при терапии ингибиторами АПФ восстанавливается нарушенная функция эндотелия, т.е. его способность высвобождать оксид азота (эндотелиальный фактор расслабления).

20. Механизм антигипертензивного действия …антагонистов рецепторов ангиотензина!!

Для лечения ГБ в клинической практике открываются новые перспективы в связи с использованием группы антигипертензивных препаратов, действие которых основано на торможении активности РААС на уровне рецепторов ангиотензина II 1 подтипа. Антагонисты рецепторов ангиотензина II нивелируют воздействие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему посредством селективной блокады рецепторов АII.

Прямой механизм антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются AT1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя AT1-рецепторы, антагонисты рецепторов АII уменьшают вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию альдостерона, эндотелина-1 и норадреналина. При длительном применении антагонисты рецепторов АII ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также мезангиальных клеток и фибробластов.

Антагонисты АII рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических AT1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина. Поэтому нельзя исключить также центральные механизмы антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII.

Косвенные механизмы антигипертензивного действия антагонистов АII рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РААС в условиях блокады AT1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эти эффекторные пептиды в условиях блокады AT1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, АТ3-, АТ4-, АТх-рецепторов. При ГБ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II, ангиотензина III и ангиотензина, как артериальная вазодилатация и натрийуретическое действие, которые опосредуются АТ2- и АТх-ангиотензиновыми рецепторами. Таким образом, прямой механизм антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII связан с блокадой AT1-рецепторов, а косвенные механизмы – со стимуляцией АТ2-рецепторов и АТх-рецепторов.

В то же время между ними есть и отличия: для ингибиторов АПФ характерно подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови, а для АРА – влияние на рецепторы и отсутствие влияния на активные кинины.

Антагонисты рецепторов ангиотензина (АII рецепторов) дают альтернативный путь воздействия на РААС посредством взаимодействия с рецепторами. Отсутствие влияния на метаболизм брадикинина и других пептидов объясняет хорошую переносимость АРА, в частности, более редкие случаи появления кашля.

Препараты из группы антагонистов рецепторов АII обладают хорошим профилем безопасности и переносимости. Наиболее часто встречаемые побочные эффекты – слабость, головокружение, головная боль и диспептические явления (чувство горечи во рту, тошнота) – встречаются у 13 – 15 % больных. Побочные эффекты в большинстве случаев не являются серьезными и требуют отмены препарата в среднем (по результатам крупных многоцентровых исследований) у 2, 3 %. Сухой кашель при применении антагонистов рецепторов А II встречается лишь в 0, 5 – 0, 8 % случаев.

Противопоказаниями к назначению антагонистов рецепторов АII считается индивидуальная гиперчувствительность к препаратам, беременность и грудное вскармливание. Их не рекомендуется применять при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, а также при обструкции желчевыводящих путей. При тяжелой почечной недостаточности функция почек поддерживается благодаря активации ренин-ангиогензиновой системы и в этих условиях торможение активности РААС может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек.

Следует проявлять осторожность при назначении антагонистов рецепторов АII женщинам детородного возраста, не пользующимся эффективными противозачаточными средствами, в связи с возможным неблагоприятным влиянием препаратов на внутриутробное развитие плода в случае незапланированной беременности.