Глава 3 местные и общие реакции организма на повреждение

3.1. ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ

Всякая болезнь связана с нарушением нор­мальной работы тех или иных клеток организ­ма. Даже если это нарушение имеет временный и обратимый характер, оно ухудшает состояние организма в целом. Под действием неблагопри­ятных факторов окружающей среды нарушение функционирования клеток может приобретать стойкий характер, т.е. связано с их поврежде­нием.

3.1.1. Нарушение функционирования и повреждение клеток при патологии

Нарушение функционирования клетки, выз­ванное действием неблагоприятных факторов, например недостатком кислорода или действи­ем токсических соединений, может поначалу и не привести к повреждению клетки: как только восстановятся нормальные окружающие условия, клетка вновь вернется в состояние, близкое к исходному. Повреждением называется наруше­ние функционирования клетки, которое сохра­няется после удаления повреждающего аген­та. Серьезное повреждение клетки может при­вести к развитию процессов, вызывающих ее гибель. Часто это связано со специальным меха­низмом апоптоза (запрограммированной смерти клетки), о котором будет сказано позже. Незап-рограммированную смерть клетки называют не­крозом.

Непосредственной причиной нарушения фун­кционирования клетки служат изменения в ее окружении, а повреждение клетки вызвано дей­ствием на нее повреждающих агентов - хими­ческих или физических факторов. Резкие изме­нения ионного состава окружающей среды (из­менение рН, увеличение концентрации ионов калия, изменение общей концентрации элект­ролитов и, следовательно, осмотического давле­ния), появление токсических веществ (бактери­альные токсины, другие токсические химичес­кие соединения), действие ионизирующей, уль-

трафиолетовой радиации или очень сильного видимого света, действие высоких доз электро­магнитных волн других диапазонов - все это примеры повреждающих агентов (табл. 7).

Первое событие, которое в конце концов при­водит к повреждению клетки, - это взаимодей­ствие повреждающего агента с мишенями-моле­кулами или клеточными структурами. Так, ми­шенями для ультрафиолетовых лучей могут быть ароматические группы белков, ферментов и ре­цепторов или нуклеотиды в молекулах ДНК и РНК. Мишенью для окиси углерода служат раз­личные гемсодержащие ферменты. Мишенью при действии гипоксии оказываются митохонд­рии, которые перестают запасать энергию в фор­ме аденозинтрифосфата (АТФ), и т.д.

Взаимодействие повреждающего фактора с мишенью может приводить к повреждению са­мой мишени, что наблюдается, например, при действии ультрафиолетовых лучей на клетки. В других случаях мишень не повреждается дей­ствующим агентом, но временно перестает фун­кционировать. Именно это и приводит в конеч­ном счете к повреждению клетки в целом. На­пример, при действии цианистого калия вык­лючается функция цитохромоксидазы, которая в данном случае служит мишенью для яда. Но фермент не повреждается: если удалить цианид из окружающей среды, функция цитохромокси­дазы восстановится. Причиной гибели клетки является последующее повреждение клеточных структур, вызванное длительным прекращени­ем энергообеспечения.

Таким образом, между моментом взаимодей­ствия повреждающего агента с мишенью и про­цессом повреждения определенных клеточных структур может произойти целая цепь последо­вательных событий.

В ходе эволюции организмы высших живот­ных и человека выработали систему защиты от действия различных повреждающих факторов, а также систему восстановления функций по­врежденных клеток. По существу, серьезное по­вреждение клеток свидетельствует о том, что данные системы защиты и восстановления (ре-

Часть I, ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Примеры повреждающих агентов, действующих на клетку

Таблица 7

парации) не смогли справиться с действием по­вреждающего агента. Одной из причин этого может служить ослабление или прекращение снабжения клетки энергией, т.е. АТФ. В свою очередь, это может быть вызвано недостатком кислорода (гипоксией) или нарушением синтеза АТФ вследствие интоксикации.

Место патофизиологии в изучении процес­са повреждения клетки.Многие авторы, гово­ря о патологии клетки, ограничиваются деталь­ным описанием морфологических или биохими­ческих изменений, которые наблюдаются в клет­ках больного человека, больных животных или пораженных болезнью органов. Подобные иссле­дования, основанные преимущественно на пато-логоанатомическом материале или анализе биоп-сийных проб, полезны, но совершенно недоста­точны для выявления механизма повреждения клеток. Предметом патофизиологии клетки является изучение всей цепи событий, начи­ная от первичного процесса взаимодействия повреждающего агента с мишенью и заканчи­вая необратимым повреждением и (или) гибе­лью клетки.

Молекулярная биология и патология клет­ки. Уже на ранних этапах действия неблагопри­ятных факторов на клетку включаются механиз­мы матричного синтеза белков, а именно акти­вируются те или иные факторы транскрипции, вызывающие синтез матричных РНК (мРНК). Это приводит, в свою очередь, к синтезу актив­ных белковых факторов - ферментов, вызываю­щих совершенно определенные изменения в функционировании клеток, а иногда - их само-

ликвидацию (апоптоз). Процессы изменения в системе биосинтеза белков и внутриклеточной сигнализации отличаются большой сложностью и служат предметом рассмотрения в каждом слу­чае того или иного патологического процесса (например, воспаления). Вызванные этими про­цессами изменения в клетке развиваются во вре­мени в течение нескольких часов. В данной гла­ве рассматриваются повреждения клеточных структур действующими неблагоприятными фак­торами, которые непосредственно не связаны с изменениями в системе биосинтеза белков и раз­виваются в течение максимум 1-2 ч.

Универсальный ответ клетки на поврежде­ние. Замечательной особенностью развития па­тологических изменений в клетках в ответ на самые различные неблагоприятные воздействия является сходство этих изменений, которое по­зволило Д. Н. Насонову и В. Я. Александрову выдвинуть в 1940 г. теорию о неспецифической реакции клеток на повреждение, суть которой сводится к следующему - каким бы ни был по­вреждающий агент и на какие бы клетки он ни действовал, ответ клеток по ряду показате­лей является одинаковым. К числу таких по­казателей относятся: 1) уменьшение дисперсно­сти коллоидов цитоплазмы и ядра; 2) увеличе­ние вязкости цитоплазмы, которому иногда пред­шествует ее некоторое уменьшение; 3) увеличе­ние сродства цитоплазмы и ядра к ряду краси­телей. Во многих случаях наблюдаются также выход ионов и метаболитов из клетки, измене­ние флуоресценции, повышение кислотности ци­топлазмы и т.д. Существование такого стереоти-

Глава 3 / МЕСТНЫЕ И ОБЩИЕ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА НА ПОВРЕЖДЕНИЕ 67

па изменений физико-химических свойств кле­ток при их повреждении связано с тем, что мо-лекулярно-клеточные механизмы повреждения сходны, хотя причины, вызвавшие повреждение, могут быть самыми разными. Практически у всех клеток при действии повреждающих агентов наблюдается резкое увеличение проницаемости клеточных мембран для ионов, в частности для ионов кальция. Это сопровождается активацией различных внутриклеточных ферментов и про­цессов: протеинкиназ, фосфолипаз, фосфодиэс-теразы циклических нуклеотидов, системы био­синтеза белков, сократительного аппарата клет­ки и т.д. Эти изменения могут быть обратимы­ми, но в конце концов при сильном и длитель­ном воздействии повреждающего фактора про­исходит стойкое нарушение функций клеток, а следовательно, ткани и органа в целом.

Морфологи различают три стадии поврежде­ния клеток:

1. Паранекроз - заметные, но обратимые из­менения в клетке: помутнение цитоплазмы, ва­куолизация, появление грубодисперсных осад­ков, увеличение проникновения в клетку раз­личных красителей.

2. Некробиоз - состояние «между жизнью и смертью» (по-гречески necros - мертвый и bios -живой); изменения в клетке, предшествующие ее смерти. При некробиозе, в отличие от некро­за, возможно после устранения причины, выз­вавшей некробиоз, возвращение клетки в исход­ное состояние.

3. Некроз - необратимое повреждение и ги­бель клеток.

Некроз сопровождается автолизом, т.е. само­перевариванием содержимого клетки. Впрочем, гидролитические ферменты (фосфолипазы, про-теазы и др.) активируются не только после, но чаще всего еще до гибели клетки и могут быть одной из главных причин ее повреждения.

В последние годы стало известно, что уже на самых ранних стадиях повреждения клеток мо­жет быть запущен специальный механизм «зап­рограммированной смерти», который также включает в себя активацию гидролитических ферментов, в том числе эндонуклеаз, расщепля­ющих ДНК и фрагментирующих ядро; этот про­цесс получил название апоптоза. Апоптоз раз­вивается во времени дольше, чем некроз, и вклю­чает в себя активацию факторов транскрипции.

3.1.2. Нарушение функций мембранных структур клетки при действии повреждающих агентов

Наиболее ранние изменения свойств и пове­дения клеток при действии повреждающих аген­тов связаны с изменениями функционирования мембранных структур клетки: цитоплазматичес-кой мембраны, внутренней мембраны митохон­дрий, мембран эндоплазматического ретикулу-ма и других внутриклеточных структур (табл. 8).